據(jù)加州大學(xué)舊金山分校新聞報道：每年約有 60 萬人死于瘧疾，其中大多數(shù)是撒哈拉以南非洲的兒童。如今，加州大學(xué)舊金山分校的化學(xué)家們通過一項巧妙的分子結(jié)構(gòu)改造技術(shù)，讓一款曾因難以溶解而失敗的新一代抗瘧藥重獲新生，有望成為對抗耐藥性瘧疾的新希望。

抗瘧之戰(zhàn)：從青蒿素到耐藥危機

瘧疾作為一種周期性發(fā)熱疾病已困擾人類數(shù)百年。20 世紀 50 年代，基于奎寧研發(fā)的氯喹成為抗瘧主力，但隨著寄生蟲耐藥性的出現(xiàn)，全球衛(wèi)生界被迫尋找新療法。青蒿素聯(lián)合療法 (ACT) 的問世曾帶來曙光，這種源自中藥青蒿的化合物需連續(xù)服用三天才能見效。然而近年來，青蒿素耐藥性已從東南亞蔓延至非洲 —— 這個占全球 95% 瘧疾病例和死亡病例的重災(zāi)區(qū)。

"考慮到新藥研發(fā)周期漫長，我們亟需更有效的藥物來應(yīng)對這場耐藥危機。" 論文資深作者、UCSF 藥學(xué)院 Adam Renslo 教授強調(diào)。

分子結(jié)構(gòu)的 "對稱性陷阱"

Artefenomel 作為青蒿素衍生物，曾被寄予厚望成為單劑量治愈瘧疾的新一代藥物。其效力足以讓科學(xué)家期待實現(xiàn) "一片藥治愈瘧疾" 的理想，相比需連續(xù)服用三天的 ACTs 具有顯著優(yōu)勢。"對于瘧疾這類疾病，理想的治療方案是單劑量或少數(shù)幾片藥物即可完成療程，"Renslo 解釋道，"多日療程存在漏服風(fēng)險。"

但這款潛力藥物在 2025 年 1 月因溶解性問題被迫退出臨床試驗：它難以溶解，必須與液體混合后立即服用；兒童患者服用后常出現(xiàn)嘔吐，導(dǎo)致劑量準確性無法保證；同時也難以與其他藥物制成復(fù)方片劑。

Renslo 團隊發(fā)現(xiàn)，分子的高度對稱性可能是癥結(jié)所在 —— 這類分子容易形成難以溶解的晶體。他們推測，降低對稱性可能避免這種聚集，提高溶解度。首次嘗試就取得突破：改造后的分子瞬間溶解于水基溶液中。經(jīng)過優(yōu)化的化合物在細胞實驗、動物模型以及烏干達瘧疾患者血液樣本的耐藥寄生蟲測試中表現(xiàn)優(yōu)異：其效力與 artefenomel 相當，對青蒿素耐藥菌株的效果遠超青蒿素本身。

廉價高效的抗瘧新希望

"我們樂觀地認為，這種簡單的化學(xué)修飾能夠為青蒿素找到有效的繼任者，"Renslo 表示，"它生產(chǎn)成本低廉，易于與其他抗瘧藥組合使用。" 這項研究成果發(fā)表于《Science Advances》，由美國國立衛(wèi)生研究院資助 (AI075045, AI139179, AI105106, 和 CA260860)。

UCSF 團隊成員包括 Matthew T. Klope 博士、Poulami Talukder 博士等多位研究人員。完整作者列表參見論文原文。這種通過原子重排實現(xiàn)的藥物優(yōu)化策略，為全球抗瘧事業(yè)提供了新思路，有望在不久的將來改變數(shù)百萬瘧疾患者的治療現(xiàn)狀。