忘東忘西，到底是記性不好，還是阿爾茨海默癥的前兆？為什么它這么難治？除了吃藥，有沒有靠譜方法可以保護大腦？

這期節(jié)目，我請來了美國加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院神經(jīng)學系的陳栩教授，聊聊這個“腦海中的橡皮擦”到底是怎么回事，我們又該如何面對這場漫長的告別。

陳栩

加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院

神經(jīng)學系副教授

文字內容摘自本期播客，完整音頻見文末

特別感謝文字整理伙伴：蓓蓓

菠蘿： “老年癡呆”和“阿爾茨海默癥”是一回事兒嗎？

陳栩教授：不是。阿爾茨海默癥是一種神經(jīng)退行性病變，就是大腦越來越糟糕的一個過程，在臨床上常見于老年人，癥狀是癡呆，所以就有了“老年癡呆癥”這個名字，但不太嚴格，不是所有老年階段得的癡呆癥都是阿爾茨海默癥。

老年階段的癡呆癥比較常見的還包括血管性癡呆、額顳葉癡呆，癥狀和阿爾茨海默癥比較類似，但阿爾茨海默癥還是占比最大的，占所有老年癡呆癥的60%~70%。

菠蘿：所以老年癡呆是一個癥狀的統(tǒng)稱，阿爾茨海默癥是其中的一種。年輕人也有可能出現(xiàn)阿爾茨海默癥嗎？

陳栩教授：是的。阿爾茨海默癥分為兩類：早發(fā)性的阿爾茨海默癥和散發(fā)性的阿爾茨海默癥。中年發(fā)病或者年紀很輕就開始有癥狀的，屬于早發(fā)性的，只占到5%甚至更低。這些人有非常確定的遺傳因素，有明確的基因突變。其余大部分人其實都是散發(fā)性的，65歲以后才發(fā)病。

早發(fā)性的阿爾茨海默癥更嚴重一些，癥狀早且發(fā)展快，一般幾年內就達到頂峰，而且基本上百分之百會遺傳給后代，所以也屬于家族性阿爾茨海默癥。

菠蘿：怎么區(qū)別“健忘”和真正的阿爾茨海默癥？

陳栩教授：家里人也經(jīng)常問我，老是忘記東西是不是已經(jīng)開始了？我的奶奶是阿爾茨海默癥去世的，所以我的家人這種恐慌還更大一些。

其實每個人都會有記憶問題，甚至沒睡好覺也對記憶有影響，但跟阿爾茨海默癥的癥狀非常不一樣。

舉個例子，你忘了把鑰匙放哪兒，回頭又想起來了，這一般不是阿爾茨海默癥。真正的阿爾茨海默癥患者可能不但不記得鑰匙放哪兒了，還把它放在牙杯里了，而且總是把它放在牙杯里，甚至連鑰匙是干嘛的都忘了，想不起來要用什么開門。

我們一般忘了什么事，回頭又想起來了，這就不是太大問題。而阿爾茨海默癥患者基本上是想不起來的，忘了就是忘了。而且下個星期比這個星期要嚴重，下個月比這個月要嚴重，是進行性的。我們平時生活中的健忘，可能稍微調整一下狀態(tài)，睡個好覺就好了，所以不用太擔心。

菠蘿：為什么得了阿爾茨海默癥的人，能想起年輕時候的事情，但忘了這個月的事情？

陳栩教授：阿爾茨海默癥的遺忘是短期記憶失調，他會忘記剛剛發(fā)生的事情，但長期記憶不會忘。這是病理學決定的，因為受到影響的腦區(qū)是管短期記憶的，也就是海馬體。另外海馬體還管空間記憶，所以患者總是迷路，“找不著家”經(jīng)常是第一個出現(xiàn)的癥狀。

菠蘿：為什么到現(xiàn)在還沒研發(fā)出針對阿爾茨海默癥的藥？以前癌癥也是絕癥，現(xiàn)在已經(jīng)有很多靶向藥、免疫藥，而阿爾茨海默癥藥物好像還沒有特別有效的？

陳栩教授：首先，這個病和癌癥有一個特別大的區(qū)別，就是需要治療的是神經(jīng)細胞。

神經(jīng)細胞跟癌細胞最大的區(qū)別，癌癥細胞是一直在分裂的細胞，而神經(jīng)細胞是最長壽的細胞，你還在小朋友的時候，它就發(fā)育完了，然后就跟著你一輩子，它幾乎沒有再生能力，一直到七老八十還是這波細胞。所以你要做的事情是保留和復蘇這些老細胞，而不是像癌癥治療一樣殺死正在分裂的新細胞。

另外，腦部的疾病往往不好治，就是因為血腦屏障的存在，藥物進不去。當把藥物提高到能進入腦部的濃度時，在外周已經(jīng)有很不好的影響了，所以這是一個很大的挑戰(zhàn)。

還有一個原因就是它的病程很長，對于癌癥的早篩，可能是早五年、十年發(fā)現(xiàn)。而阿爾茨海默癥的病程是幾十年。等被發(fā)現(xiàn)的時候，基本上已經(jīng)干不了什么，只能緩解癥狀，已經(jīng)沒有辦法阻止它的進展了。

最后一個原因，我覺得也是最重要的，就是它有很多的影響因素，導致我們根本不明白發(fā)病原因。我們研究了這么多年，還是只知道兩個病理學上的指標：β-淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)纏結，但它們?yōu)槭裁磿䦟е律窠?jīng)細胞的死亡，為什么會沉積在腦子里，我們應該從哪個角度去干涉，目前沒有非常統(tǒng)一的共識。所以從這個角度上來講，我們還有很長的路要走。

菠蘿：如果想在還沒出現(xiàn)任何癥狀的時候就發(fā)現(xiàn)，是不是很難？

陳栩教授：我覺得關鍵還是得有這個風險意識。大家現(xiàn)在意識還是挺強的，但操作起來手段也挺有限的。

首先，我們知道的一些生物標志物，很多時候是在已經(jīng)出現(xiàn)一些病理學上的指標時才會出現(xiàn)。比如腦脊液里的相關指標能比較直接的反映大腦里面化學物質的變化，這可能是最早能抓到的一些信號了，可以提示腦子里蛋白的平衡情況，如果發(fā)現(xiàn)不該有的蛋白增多了，那就是有點問題。

再就是成像學，比如?PET-CT、MRI。但我覺得還是不夠早，如果已經(jīng)看到變化了，就很難再變回去了。所以我們還是希望還要再往前做一些，這就是我們在努力的。我們領域里邊也有很多人專注于找特別早期的生物標記物，看看能不能早幾十年找到那些病人，這應該是一個比較有價值的方向。

正是因為病程特別長，藥也特別難做，因為需要的投入太大了。一個藥好不容易上了臨床，結果經(jīng)過8年10年，也不能說出個所以然來，最后的效果是把病人的認知改變了那么一點點，這到底算有效還是無效呢？所以對于藥廠來說不太值得，這就是為什么做的人少。

菠蘿：現(xiàn)在好像美國、中國都批了幾個藥，對阿爾茨海默癥有一定的效果，能不能給我們介紹一下？

陳栩教授：藥物真的是屈指可數(shù)。簡單說就兩類，一種是改善癥狀的藥，治標不治本。它是一種神經(jīng)遞質的調節(jié)劑，就好比兩個城市之間高速公路不通、網(wǎng)絡不好，那就多派幾個通訊兵，讓他們多跑跑腿，也讓他們多干幾年，別撤退。

這個通訊兵就是神經(jīng)遞質，但這能解決問題嗎？不能。因為兩個城市的路是修不好的，會越來越堵，派再多通訊兵也沒有用。所以針對比較晚期的患者，可以緩解一下癥狀，讓他的情緒比較穩(wěn)定，或者稍微改善一點認知，但非常有限。

另外一類就是現(xiàn)在比較流行的，所謂減緩疾病進展的藥物。大家普遍認為β-淀粉樣斑塊是阿爾茨海默癥的元兇，這也是阿爾茨海默癥診斷的第一條標準，當年的德國醫(yī)生阿爾茲海默，切開去世的病人的腦子，發(fā)現(xiàn)腦子里都是這個東西，像淀粉一樣沉積在神經(jīng)元之間，黏黏糊糊的，但為什么它會把神經(jīng)元殺死？目前還是眾說紛紜。

同時被發(fā)現(xiàn)的還有?Tau蛋白，它在神經(jīng)元里不可溶，染色以后看起來像火焰一樣，一條一條的纖維，形成神經(jīng)纏結。這兩個東西被定義為阿爾茨海默癥的病理學特征。

這么多年大家都在想趕緊把它們去掉，所以就發(fā)明了這些抗體藥物。簡單說就是想辦法去識別這兩個蛋白，把它們去掉。現(xiàn)在大概有兩三個上市的單抗抗體藥物，這也是一種免疫療法。確實能夠在成像上發(fā)現(xiàn)腦子里的β-淀粉樣斑塊減少了，理論上可以把這個疾病給逆轉了。但變好的程度非常有限，所以還有很長的路要走。Tau蛋白是另外一個靶點，正在做，還沒有做出來。

菠蘿：這兩個蛋白到底哪個更關鍵？

陳栩教授：理論上認為，β-蛋白相當于扳機，Tau蛋白相當于子彈。我研究Tau蛋白，覺得它更下游一點，可能跟病理性的變化和認知上的變化相關性更直接一些。

現(xiàn)在比較多的綜合療法，就是不同的神經(jīng)遞質的抑制劑、拮抗劑和單抗結合起來的療法。這些藥也會有副作用，比如單抗藥物有一個很大的副作用，就是會腦出血或者腦水腫。因為畢竟是一個抗體進了腦子發(fā)生免疫反應，就相當于發(fā)炎一樣，很危險。所以絕對不是神藥，依然有很多的問題。

菠蘿：我之前一直以為阿爾茨海默癥就是健忘。后來才意識到，其實有各種各樣的癥狀，有的人特別的暴躁，會罵人、打人，讓家里人特別難受，這是為什么？

陳栩教授：這是認知上面的不同癥狀。第一個是記憶力下降，涉及到思維能力的改變，包括沒辦法集中注意力。還有行為的改變，有些人性情大變，抑郁、對生活失去興趣、社交退縮。還有情緒波動大、有攻擊性、不信任別人、總是臆想、出去瞎走、半夜起來找東西……這都是因為病癥進行到主管這些情緒、性格的腦區(qū)里邊了。

在診斷的時候，最早還是基于認知、抽象的思考能力。有一個測試是畫鐘測試，就是讓患者畫一個鐘，標上1到12，再畫出某個具體時間的指針未知。這樣一個簡單的測試，就可以看到隨著患者疾病的進展，一開始畫得還像那么回事，再到越來越糟糕，最后就完全是不合乎常理的一個鐘了。

這個測試里面涉及的就是空間和數(shù)字的能力。對于阿爾茨海默癥的患者，簡單數(shù)一圈，對他們來說都是一個挑戰(zhàn)，也沒有辦法把時間和數(shù)字這種抽象的概念具象到一個圖像。所以這是一個很經(jīng)典的測阿爾茨海默癥認知障礙的測試。

還有語言方面的表現(xiàn)。阿爾茨海默癥患者會重復一句話或者一個問題，因為他語言的中樞壞了。也會出現(xiàn)找不著詞兒的情況，他心里知道，但就是說不出來。記憶，抽象思考，語言的改變，行為和性格的改變，都屬于典型的癥狀。

菠蘿：阿爾茨海默癥也分不同的亞型嗎？

陳栩教授：大的方面分兩種，早發(fā)性和散發(fā)性。早發(fā)性非常確定，基本上就是那三個基因突變了：APP(淀粉樣前體蛋白)、PSEN1和PSEN2，這三個基因里面的各種突變基本上是板上釘釘?shù)脑绨l(fā)性阿爾茨海默癥。散發(fā)性的沒有確定的基因突變。

APOE是遺傳風險因子，有相關性，但并不是說有就肯定會得，也不是說得的人肯定會有，既不是充分也不是必要條件。那到底需不需要擔心呢？其實這個基因在群體中攜帶的人特別多，占到了25%到33%。大概四個人里面肯定有一個是APOE，如果帶一個拷貝，那就是風險提高2到3倍，如果帶了兩個拷貝，那就提高了10到12倍。聽起來挺高的，但是帶兩個拷貝的人真的很少。

而且APOE分為是2、3、4三種，其中APOE3最常見，APOE4就是不太好的突變，而APOE2是保護性的，就是得阿爾茨海默癥的風險特別低。所以你也有可能是中了基因彩票，得到了那個好的基因。

除了基因，還有年齡、性別因素，年紀越大風險越高，女性的風險比男性高了至少一倍，3分之2的病人都是女性。

為什么呢？首先是因為女性活得更長，更容易得老年病。但同樣的年齡下，女性也比男性更危險。我現(xiàn)在做的一個課題就是研究性激素對這個疾病的影響。

心血管健康、代謝健康也是很重要的影響因素。有很多證據(jù)表明，如果有代謝病如胰島素抵抗，阿爾茨海默癥的風險是提高的。曾經(jīng)阿爾茨海默癥還被稱為3型糖尿病，因為它在細胞層面上有胰島素抵抗的特點——胰島素進來了，糖進不來，而大腦又需要葡萄糖，它就漸漸不好使了。

肥胖也會導致風險提高。另外聽力不好的老人一定要帶助聽器，聽力如果長期損傷，沒有經(jīng)過治療會，提高阿爾茨海默癥的風險和癥狀的嚴重程度。因為耳朵是一個接受信息的器官，當大腦越來越安靜，越少輸入信息，就越容易壞。多動腦，腦子才能夠靈光。包括低教育水平也跟阿爾茨海默癥的風險是有相關性的。腦子需要被訓練，需要給它一些信息的輸入和調教，這樣腦子才會健康。

菠蘿：四川人經(jīng)常說多打麻將防老年癡呆有道理嗎？

陳栩教授：我覺得有一定道理。打麻將是一種社交，社交的孤立也是一種風險因素。一些老人得了抑郁癥，兒女長期不管他們，也沒有人跟他交流，就容易發(fā)展這個病。所以出去打打麻將、跳跳廣場舞挺好的，一方面鍛煉身體，提高代謝健康，另一方面這是一種社交。

菠蘿：如果家里有老人得過這個病，尤其是發(fā)病年齡沒有那么老，你會推薦子女去做基因檢測嗎？

陳栩教授：我覺得年輕人檢測的意義不是特別高，除非家里這位老人年紀比較輕的時候就確診了。如果家里老人是65歲往上才得的，測的意義不是特別大。首先APOE大家攜帶的頻率非常高，有也不等于你會得。還有一個原因就是你真測出來有，你能怎么辦呢？醫(yī)生能給出來的建議大家早就知道了，好好吃飯，多鍛煉，多發(fā)展健康的愛好，鍛煉腦子，別喝酒，別吸煙。

菠蘿：有什么東西應該多吃點對腦子比較好？

陳栩教授：一個常說的就是低糖飲食，包括生酮飲食。

我們的身體主要是用兩種燃料：糖和脂肪，正常情況下身體燒糖，因為糖是最快的能源。當你不給它糖的時候，只好去燒脂肪，燒脂肪產(chǎn)生出來的代謝產(chǎn)物就叫酮體，所以低碳水高脂肪的飲食模式叫生酮飲食。它是一個很經(jīng)典的治療兒童癲癇的方法，有一個理論是它能夠幫助到離子通道，讓大腦別總是發(fā)信號。大家就這種飲食模式用到阿爾茨海默癥，有一些臨床試驗還是取得了不錯的效果。還有一個理論是說大腦最喜歡吃的是葡萄糖，但它也喜歡吃酮體，不給它葡萄糖的話，大腦是不會宕機的，它可能更開心。有人比喻身體其實是一個油電兩用車，有油的時候燒油，沒油的時候燒電，酮體像電能一樣，是一個更干凈的能源，所以會更適合這些病人。

我現(xiàn)在在實驗室里也希望把它進一步細化，去研究到底是哪一個元素或者什么原理，讓它能夠幫助到這些病人。

菠蘿：你的科研還有什么方向？

陳栩教授：還有一塊是關于人的晝夜節(jié)律。睡覺其實是一個大腦清除垃圾的過程，垃圾就包括剛才說的β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白。如果這些代謝的廢物清除不掉，長期積累在那兒，就會造成問題。

代謝也是有晝夜節(jié)律性的，包括血糖、激素，都是特別復雜的系統(tǒng)。晝夜節(jié)律、睡眠障礙是阿爾茨海默癥已知的風險因素。

菠蘿：我有一個好朋友的媽媽就是阿爾茨海默癥，每天半夜12點起來做飯，特別讓家里人抓狂。這好像又會進一步加重她的癥狀，因為睡眠節(jié)律完全紊亂。

陳栩教授：我覺得作為家人，能做就是幫助他們形成一個比較規(guī)律的節(jié)律，該睡的時候睡，該吃的時候吃，不管是主動的還是被動的，至少能夠幫助他不要再惡性循環(huán)。

菠蘿：你見過的最年輕的患者大概多大？

陳栩教授：去年我教了一門關于阿爾茨海默癥的研究歷史的課，課上請來了一位病人，只有43歲。

這是一位很有覺悟的病人，是來尋求治療方法的。他的爸爸60出頭的時候開始有癥狀，檢測發(fā)現(xiàn)是早發(fā)性阿爾茨海默癥。他是攜帶者，基本上板上釘釘會得，而他的孩子也基本上都攜帶基因突變，所以他很絕望，想要把自己作為一個小白鼠，所以來到了我們中心。

他在課堂上給大家講他每天做什么，在試什么：生酮飲食、間歇性斷食、做最新的β-淀粉樣蛋白抗體的試驗、結合還沒有上市的抗Tau的抗體療法……

他現(xiàn)在已經(jīng)開始有癥狀了，所以他無法接受他的孩子也是這樣的結果：“我見過我爸爸是怎樣發(fā)展的，我知道那就是我的明天，我看著我的孩子在想我能做什么，我好像無能為力，非常絕望�！�

我推薦大家看一個電影叫《依然愛麗絲》，能夠給大家一點人生啟發(fā)。電影講一個哥倫比亞大學語言學女教授，50歲的時候查出來得了早發(fā)性阿爾茨海默癥。她從一個非常清醒的高智慧女性，慢慢變成一個完全沒有自理能力的病人。整個過程她是清醒的，她知道自己將來面對的是什么。

其中有一些情節(jié)很震撼人，她在自己還清醒的時候給自己錄了一個視頻說：“愛麗絲，你每天讀這行文字，你能夠在數(shù)十下以后把它再重復出來嗎？”“愛麗絲，你今天要是沒有辦法做到這個任務，請繼續(xù)看下去，我要你去到床頭拿出那瓶安眠藥�！�

但是，當她確實走到那一步的時候，她拿到床頭柜的那瓶藥，卻已經(jīng)忘了要做什么了。從這件事以后，她決定不要走這個路，要享受活在當下的過程。

我覺得這個電影挺現(xiàn)實的，從另外一個角度讓我們看到，病人本身的感受是什么。

你不再是你自己，像靈魂出竅了一樣，這個人已經(jīng)不是當年的這個人了，不管是對病人還是家屬來講都是一個很大的打擊。我奶奶當年是一個叱咤風云的女強人，很愛美，是個醫(yī)生。得了阿爾茨海默癥以后，變成了一個越來越糟糕的小孩，不認得人，說胡話，什么事也不關注了，也不再打扮。對于家人來講，這就是一個很漫長的告別，她還在那，還能吃下兩碗飯，但靈魂已經(jīng)不在了。

菠蘿：如果真的出現(xiàn)了早期的癥狀，大家應該做點什么呢？

陳栩教授：這個就涉及到一些法律上面的問題，財務問題、提早立遺囑、授權，把這些東西安排好，還要規(guī)劃好長期照護的支出。我希望大家都盡量晚面對這個問題，將來老人越來越多，至少一半的老人都會多少有這方面的問題，到底誰來負責？經(jīng)費誰來出？在家里還是在養(yǎng)老院？還有人因為遺產(chǎn)糾紛需要老人簽字，那阿爾茨海默癥患者的簽字算不算數(shù)？真的都是很艱難的決策。

菠蘿：你覺得在阿爾茨海默癥上，未來10年20年，最可能出現(xiàn)哪方面的突破？

陳栩教授：從科研的角度，我覺得下一個出來的藥是疫苗。所謂疫苗就是抗體，剛才說的抗β-淀粉樣蛋白，這是第一代，接下去會有很多二代的或者是新的靶點的，至少有五六個。

目前的方向不僅包括清除β蛋白、清除Tau蛋白、兩個一起清除，還有清除更具體的比如磷酸化的Tau蛋白，甲基化的Tau蛋白，希望做得更有目標性。

現(xiàn)在也在不斷挖掘新的靶點，通過遺傳的測序，來發(fā)現(xiàn)人群的不同，了解發(fā)病的機制，如果發(fā)現(xiàn)某個基因確實是對疾病有影響，那它就是一個新靶點，可以人為地讓它增強或者減弱，但轉化到藥可能還要更長的時間。

另外一個我覺得有可能馬上轉化成藥的是基因療法，把一個小的核酸片段打到體內，能夠直接去攻擊基因的表達，這個東西在猴子身上挺有效，現(xiàn)在正在做臨床試驗，可能會跟下一個疫苗一起出來，這個還是非常有希望的。聽說打一針能管好幾個月甚至一年。

其他方面可能就是診斷、篩查更多的靶點，讓更多的人更早的去參與治療。

菠蘿：你有很多的愛好，滑冰很厲害，這是我聽到的唯一一個陪著孩子滑冰，結果自己滑的非常的厲害。你當時滑冰是怎么開始的？

陳栩教授：當時我女兒五歲，我?guī)セ鶊鐾鎯�，然后給她報了個啟蒙課。我在旁邊站著覺得特別冷，然后我就穿上一雙冰鞋，結果一滑就入坑了。我就開始報課，沒想到進步特別快，一路請私教，考級，比賽，后來還考到了美國花滑協(xié)會成人最高級，理論上可以去當教練了。

對我來說是一個愛好，我很喜歡滑冰。它對平衡、伸展性、力量都有要求，同時也有很大的創(chuàng)造空間，給你一首曲子，你可以思考怎么去表現(xiàn)它。

對我來說也是一個讓大腦休息的方法。我有家族史，也挺擔心將來會不會得阿爾茨海默癥，這也是一個鍛煉大腦的方式，雖然它是一個運動，但它需要很好的大腦和神經(jīng)的連接。我們經(jīng)常說運動員四肢發(fā)達頭腦簡單，才不是，人家是四肢頭腦都特別發(fā)達才可以。

菠蘿：最后一個問題，你現(xiàn)在人生的目標是什么？

陳栩教授：過好每一天，活在當下。我真的不知道再過十年會怎么樣，我也不知道我研究的這個事情會怎么樣，我也不知道我會身在何處。目前以我的現(xiàn)狀，能夠過好自己的生活，能夠做我想做的工作，能夠幫助到大家，這就是我的目標了。

—聽陳教授聊更多關于阿爾茨海默癥—

/本期志愿者/

致敬生命！