本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構成任何投資建議。

當水稻化身“血液工廠”，我國長期存在的“缺血”難題或將迎刃而解，這一聽上去“離譜”的事情卻即將催生一家上市公司。

近日，禾元生物通過科創(chuàng)板上市委審議，成為科創(chuàng)板重啟第五套上市標準后首家過會的未盈利企業(yè)。其核心產(chǎn)品正是利用轉基因水稻生產(chǎn)的人血清白蛋白，被冠以“稻米造血”的盛名，吸引了一眾投資者的目光。

這項看似科幻的技術，真的可以解決我國人血清白蛋白長期依賴進口的困境嗎？還是它只是資本包裝出來的炒作噱頭？

01

“稻米造血”的真面目

首先我們必須明確，“稻米造血”雖然聽上去離譜，但它卻是經(jīng)過臨床驗證的，屬于重組技術的分支之一。

禾元生物的核心在研產(chǎn)品，植物源重組人血清白蛋白注射液（OsrHSA，HY1001）是利用水稻胚乳細胞表達，經(jīng)提取、純化的重組人血清白蛋白產(chǎn)品。2024年9月，HY1001的新藥上市申請（NDA）獲受理，適應癥為“肝硬化低白蛋白血癥”。7月18日，HY1001正式獲批上市，成為國內(nèi)首個重組人白蛋白藥物，用于臨床替代血漿來源人血清白蛋白。

III期臨床結果顯示，肝硬化低白蛋白血癥患者接受HY1001 20g/天給藥（最長14天），其提升血清白蛋白水平的療效不劣于人血漿來源白蛋白（pHSA），能在隨訪期保持與pHSA相當?shù)姆€(wěn)定療效，達到主要研究終點且安全性良好，未產(chǎn)生有臨床意義的抗藥抗體和抗HCP抗體。

人血清白蛋白是由585個氨基酸組成的單鏈非糖基化蛋白質，是血漿中最豐富的蛋白質，占血漿總蛋白約60%，生理功能包括維持血漿膠體滲透壓、運輸多種物質、調節(jié)凝血等。作為重要治療性蛋白，臨床廣泛用于失血、燒傷、手術所致循環(huán)衰竭，腦損傷引發(fā)腦水腫，以及肝硬化、腎病綜合征等疾病引起的低白蛋白血癥。

HY1001與血漿提取的pHSA氨基酸序列完全一致，且一級、二級、三級及晶體結構均相同。非臨床研究結果顯示，HY1001具有與市售人血清白蛋白相似的有效性、藥代動力學特點及安全性，且水稻宿主細胞蛋白的毒理研究結果表明產(chǎn)品的宿主細胞蛋白殘留具有較低免疫原性，安全性良好。

在生物醫(yī)藥領域，重組技術主要分為三大陣營：微生物發(fā)酵（如大腸桿菌、酵母）、哺乳動物細胞培養(yǎng)（如 CHO 細胞），以及新興的植物表達系統(tǒng)。從本質而言，所謂的“稻米造血”其實屬于植物源重組蛋白技術，是重組技術的一個分支。

三大重組技術陣營中，傳統(tǒng)微生物發(fā)酵技術雖成本低廉，但存在蛋白折疊不完整、糖基化修飾與人體差異大等缺陷；哺乳動物細胞培養(yǎng)雖能生產(chǎn)高活性蛋白，卻面臨成本高昂（每克成本超30元）、病毒污染風險等問題；植物表達系統(tǒng)則另辟蹊徑，利用植物細胞作為生物反應器，兼具成本優(yōu)勢與安全性。

圖：三大重組蛋白藥物制備表達系統(tǒng)，來源：招股書

雖然植物表達系統(tǒng)優(yōu)勢很多，但這些年的全球發(fā)展卻極為緩慢，這條道路無疑充滿未知與險阻。

02

荊棘之路

以植物表達體系生產(chǎn)藥用重組蛋白，國際上又稱植物分子醫(yī)藥（MolecularPharming，MP），這一概念其實并非新生事物。

早在1958-1959年，Reinert和Steward用胡蘿卜細胞證明植物細胞全能性，突破植物細胞工程技術。1960年Cocking建立原生質體培養(yǎng)與體細胞雜交技術；1980年Davey等用Ti質粒轉化原生質體成功，1983年Zambryski等獲首例轉基因植物，1987年Sanford等發(fā)明基因槍法。

直到1989年，Hiatt團隊首次用煙草生產(chǎn)重組抗體，才標志著植物分子醫(yī)藥正式誕生。此后該領域進入技術爆發(fā)期，研究載體從煙草、水稻等陸生植物擴展到水生植物、苔蘚。2005年行業(yè)迎來商業(yè)化高潮，全球約50家企業(yè)聚焦醫(yī)藥領域推進技術轉化，涵蓋疫苗、治療性蛋白等多個分支。

然而，技術可行性與產(chǎn)業(yè)落地間橫亙著多重鴻溝：

產(chǎn)業(yè)化技術上，葉片生物反應器存在規(guī)模化生產(chǎn)與下游GMP符合性瓶頸，基因工程在產(chǎn)量、純化、規(guī)?；仙刑幵缙?；成本上，雖植物種植低廉，但下游GMP/cGMP建設、提取純化及質控成本高昂，抵消上游優(yōu)勢；資金端，企業(yè)多由科學家主導，對醫(yī)藥研發(fā)長周期、高投入預估不足，易陷資金鏈危機；更關鍵的是，工業(yè)界慣于使用已成熟數(shù)十年的微生物及哺乳動物細胞體系，對缺乏完善監(jiān)管與質量體系的植物表達技術持謹慎態(tài)度，難以撼動傳統(tǒng)格局。

正因如此，植物分子醫(yī)藥在經(jīng)歷萌芽與膨脹后，2006-2010年陷入泡沫破裂期。美國ProdiGene公司曾雄心勃勃嘗試用玉米生產(chǎn)藥用蛋白，卻因田間交叉污染事件導致信任危機和巨額罰款，最終業(yè)務收縮并被收購。加拿大Medicago公司雖在植物源疫苗研發(fā)上取得進展，最終也因商業(yè)化困境被母公司關閉清算。歐洲的PharmaPlanta項目雖在實驗室取得技術突破，卻始終未能跨越產(chǎn)業(yè)化的鴻溝。

禾元生物正式成立于植物分子醫(yī)學泡沫頂峰的2006年，專注于水稻胚乳細胞生物反應器平臺開發(fā)，建立了具有自主知識產(chǎn)權的重組蛋白表達平臺和純化技術平臺。

不過，美國Ventria Bioscience公司卻指控禾元生物侵犯水稻生產(chǎn)重組人血清白蛋白核心技術專利。自2020年起，雙方歷經(jīng)美國堪薩斯州聯(lián)邦地區(qū)法院訴訟、美國國際貿(mào)易委員會（ITC）337調查等多輪法律交鋒。2022年9月，ITC發(fā)布有限排除令，禁止禾元生物在美國銷售特定侵權產(chǎn)品。

時至今日，相關訴訟仍未終結，這或將影響禾元生物未來的國際化機會。

03

現(xiàn)實的困境

除專利權的糾紛外，“稻米造血”的產(chǎn)業(yè)化落地其實也存在不確定因素。

首當其沖的是全球監(jiān)管體系的缺失。植物源重組蛋白藥物作為全新類別的生物制品，尚未形成成熟的國際審批標準。盡管2012年輝瑞與以色列Protalix合作的戈謝病治療藥物ELELYSO獲FDA批準，在技術與審批層面實現(xiàn)突破，但全球范圍內(nèi)尚未有任何重組人血清白蛋白（rHSA）注射劑獲得美國FDA或歐洲EMA批準。

禾元生物的HY1001雖已在國內(nèi)上市，但國際監(jiān)管機構對這類創(chuàng)新產(chǎn)品的審慎態(tài)度不可避免——歷史上因監(jiān)管路徑不明而夭折的生物技術案例比比皆是。缺乏權威國際指南參照的情況下，國際審批過程可能面臨額外審查與延期風險，更不要說還有潛在的專利糾紛。

即便突破監(jiān)管壁壘，禾元生物的商業(yè)化前景仍被適應癥局限。HY1001首攻的“肝硬化低白蛋白血癥”僅占人血清白蛋白臨床總需求的8.1%，而傳統(tǒng)血漿源產(chǎn)品覆蓋十余種適應癥，其中癌癥并發(fā)癥（占40.2%市場份額）、心臟疾?。?.2%）及燒傷休克等核心領域均需額外開展大規(guī)模臨床試驗。每種新適應癥的拓展不僅意味著數(shù)億元資金投入，更需跨越不同疾病的病理機制差異、療效評價體系重構等科學鴻溝，時間成本可能長達5-8年。

更深的阻力來自臨床慣性。醫(yī)生長期依賴經(jīng)數(shù)十年驗證的血漿白蛋白，除非植物源產(chǎn)品能證明在降低肝性腦病發(fā)生率、延長生存期等硬指標上具顯著優(yōu)勢，否則難以撬動處方習慣。

最關鍵的爭議在于規(guī)?；杀緝?yōu)勢的可持續(xù)性。

當前“成本僅為血漿來源產(chǎn)品三分之一”的宣傳，主要基于實驗室和小規(guī)模試產(chǎn)數(shù)據(jù)，一旦進入萬噸級量產(chǎn)，隱性成本可能顛覆預期。按現(xiàn)有技術參數(shù)，生產(chǎn)1噸重組人血清白蛋白需3.3萬公斤稻谷，以畝產(chǎn)600公斤計，對應約55畝水稻田年產(chǎn)量；若要替代中國每年近400噸進口量，需配套2萬畝專屬農(nóng)田。若引發(fā)糧田競爭推高稻米價格，或因隔離種植區(qū)建設增加支出，原料成本優(yōu)勢將快速流失。更隱蔽的是自然波動風險：水稻種植受氣候、土壤、水分、病蟲害等自然因素影響顯著，這些波動疊加純化環(huán)節(jié)的風險，將不斷推高質控成本。

這些困境并非禾元生物獨有，而是植物分子醫(yī)藥行業(yè)的共性難題。從技術突破到商業(yè)成功，中間隔著監(jiān)管磨合、市場教育、供應鏈優(yōu)化的漫長距離，每一步都需要時間和資本的持續(xù)投入。

“稻米造血”能否跨越這些現(xiàn)實鴻溝，不僅取決于技術本身，更取決于產(chǎn)業(yè)生態(tài)的成熟度。而這，顯然不是短期內(nèi)能完成的命題。

04

“危”與“機”

“稻米造血”技術極有可能是中國生物醫(yī)藥領域一次極具想象力的創(chuàng)新嘗試，但其想要快速落地，甚至談到顛覆血制品行業(yè)還是為時尚早。

植物分子醫(yī)藥的歷史教訓早已證明，技術突破與商業(yè)成功之間沒有必然聯(lián)系。禾元生物即便是解決了產(chǎn)業(yè)化的難題，仍需跨越醫(yī)保談判定價、醫(yī)生處方教育、公眾對轉基因產(chǎn)品的接受度等多重關卡。

資本市場的耐心也是變量，過去6年累計虧損超7億元，若HY1001上市后銷售不及預期，持續(xù)融資能力將面臨考驗。國際競爭的陰影同樣籠罩，美國Ventria的專利訴訟讓禾元進入歐美市場存在潛在障礙，而國內(nèi)上海安瑞特等企業(yè)的同類研發(fā)管線已進入II期臨床。技術領先的窗口期正在收窄，禾元亟需在專利壁壘構建與全球化布局上實現(xiàn)突破。

但危局中仍蘊藏轉機?！暗久自煅钡慕K極意義，或許不在其能否短期盈利，而在于驗證了農(nóng)業(yè)與醫(yī)藥的產(chǎn)業(yè)融合可能，這可能孕育新的產(chǎn)業(yè)革命。就像當年mRNA技術在質疑聲中蟄伏數(shù)十年，最終因新冠疫情迎來爆發(fā)，植物分子醫(yī)藥或許也在等待這樣的歷史契機。

現(xiàn)階段，國內(nèi)人血清白蛋白年缺口超400噸，60%依賴進口，血源短缺與感染風險如同懸在行業(yè)頭頂?shù)倪_摩克利斯之劍。水稻胚乳平臺若能真正實現(xiàn)規(guī)模化，不僅能填補供應缺口，更能擺脫對血漿的依賴，這種戰(zhàn)略價值在在肝炎、艾滋病等血源傳播疾病仍存風險的背景下尤為凸顯。

圖：禾元生物在研管線，來源：招股書

因此，政策層面也提供了強力支持?！丁笆奈濉贬t(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》更是將重組蛋白質藥物列為重點發(fā)展領域，湖北省 “光谷生物城” 的產(chǎn)業(yè)配套，以及醫(yī)保對創(chuàng)新藥的傾斜，共同構成了相對友好的發(fā)展環(huán)境。

技術平臺的延展性同樣值得關注：禾元生物的水稻胚乳系統(tǒng)并非僅能生產(chǎn)白蛋白，其招股書顯示，該平臺已在嘗試表達干擾素、凝血因子等重組蛋白，若白蛋白商業(yè)化驗證成功，有望快速復制到其他管線，形成產(chǎn)品矩陣的協(xié)同效應。

“稻米造血”的故事，終究是一場在未知中尋找確定性的嘗試，它既非資本包裝的騙局，也遠談不上產(chǎn)業(yè)顛覆，其價值與風險，或必須經(jīng)歷長期動態(tài)拉扯才能找到最終的平衡。

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