黨莎杰1 黃瑜1 趙文暉1 強(qiáng)準(zhǔn)2 曾文斌1 張銳3 黨曉東1 曲音音

1陜西省腫瘤醫(yī)院麻醉科，西安 710061； 2陜西省腫瘤醫(yī)院胸外科，西安 710061； 3陜西省腫瘤醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，西安 710061； 4北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，北京 100191

國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志,2025,46(12):1289-1293 .

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20240211?01397

CASE DISCUSSION

【病例析評(píng)】

1 病例資料

1.1　病 史

患者男性，年齡69歲，身高168 cm，體重67 kg，因進(jìn)食哽噎5個(gè)月、食管癌化療后4周，要求手術(shù)就診�；颊�5個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)進(jìn)食哽噎，以硬食為著。3個(gè)月前胃鏡檢查示：距門(mén)齒29~32 cm可見(jiàn)一巨大不規(guī)則環(huán)周隆起潰瘍性病變，上覆污苔；病理結(jié)果顯示：食管高?中分化鱗狀細(xì)胞癌。美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅱ級(jí)。術(shù)前檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.75×109/L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)16.14×109/L（人粒細(xì)胞刺激因子注射液皮下注射后），肝腎功能、凝血功能及心肌酶均無(wú)明顯異常。有吸煙史、前列腺手術(shù)史，家族史無(wú)特殊。術(shù)前經(jīng)歷3次化療，曾因上呼吸道感染（38 ℃）暫停手術(shù)1次。

1.2　麻醉經(jīng)過(guò)

患者于8:20入手術(shù)室，監(jiān)護(hù)儀（型號(hào)：MP8004A，荷蘭皇家菲利浦電子公司）監(jiān)測(cè)生命體征：血壓140 mmHg/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、心率79 次/min、脈搏血氧飽和度100%，體溫36.3 ℃。監(jiān)測(cè)呼吸末二氧化碳分壓（end?tidal carbon dioxide partial pressure, PETCO2）、有創(chuàng)動(dòng)脈血壓及動(dòng)脈血?dú)夥治觥?:30全麻誘導(dǎo)：靜脈注射丙泊酚（生產(chǎn)批號(hào)：2A250110，廣東嘉博制藥有限公司）120 mg、舒芬太尼（生產(chǎn)批號(hào)：AB40601621，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司）20 μg、苯磺順阿曲庫(kù)銨（生產(chǎn)批號(hào)：24102311，杭州澳亞生物技術(shù)有限公司）12 mg，插入37# Left雙腔氣管導(dǎo)管［型號(hào)：125037，柯惠醫(yī)療器械國(guó)際貿(mào)易（上海）有限公司］。麻醉機(jī)（型號(hào)：leon，德國(guó)海倫醫(yī)療股份有限公司）參數(shù)：容量控制模式，潮氣量500 ml，呼吸頻率12次/min，維持PETCO2在35~45 mmHg。全麻維持：吸入1%~3%七氟烷（生產(chǎn)批號(hào)：CO38241101，河北一品制藥股份有限公司），間斷注射苯磺順阿曲庫(kù)銨。9:18手術(shù)開(kāi)始，行腔鏡輔助頸胸腹三切口食管癌根治術(shù)。全麻誘導(dǎo)后患者一直生命體征平穩(wěn)，于15:50手術(shù)臨近關(guān)腹前，體溫驟升至40.8 ℃，PETCO2驟升至70 mmHg，伴血壓升高至190 mmHg/100 mmHg，心率增快至130 次/min，無(wú)肌肉僵硬及尿色變化。立即過(guò)度通氣、停止七氟烷吸入、更換鈉石灰及呼吸環(huán)路、物理降溫、控制血壓和心率，同時(shí)行動(dòng)脈血?dú)夥治�、血常�?guī)、血清肌酸激酶（creatine kinase, CK）、血清肌紅蛋白、細(xì)菌學(xué)等血液檢查。16:42動(dòng)脈血?dú)夥治鍪荆簆H 7.131，動(dòng)脈血二氧化碳分壓64.7 mmHg，乳酸（lactic acid, Lac）7.6 mmol/L，堿剩余（base excess, BE）?8.4 mmol/L，未見(jiàn)惡性高熱（malignant hyperthermia, MH）典型全身肌肉僵硬表現(xiàn)，考慮膿毒血癥可能性大，不除外MH。手術(shù)時(shí)長(zhǎng)442 min，失血量200 ml，尿量500 ml，輸注醋酸鈉林格液（生產(chǎn)批號(hào)：B24120101，湖北多瑞藥業(yè)有限公司）3 500 ml，羥乙基淀粉（生產(chǎn)批號(hào)：2408241，南京正大天晴制藥有限公司）500 ml。17:00更換8，17:33帶

氣管插管轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit, ICU）。

1.3　術(shù)后情況

入ICU后予同步間歇指令通氣模式機(jī)械通氣：潮氣量460 ml，呼吸頻率18 次/min，呼氣末正壓8 cmH2O（1 cmH2O=0.096 kPa），靜脈泵注丙泊酚和芬太尼維持鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，特殊物理降溫（冰塊、冰毯、冰帽），啟動(dòng)連續(xù)床旁血液凈化治療（持續(xù)14 h 30 min），體溫逐漸下降，22:00體溫降至37.5 ℃左右。19:22血清肌紅蛋白241.4 μg/L、CK 637 U/L、乳酸脫氫酶334 U/L、血鉀5.9 mmol/L。

臨床評(píng)分量表（Clinical Grading Scale, CGS）是目前最常用的MH臨床診斷方法[1]：≥50分，6級(jí)，幾乎肯定；35~49分，5級(jí)，很可能。本例患者具有的MH臨床表現(xiàn)包括：血清肌紅蛋白>170 μg/L，二氧化碳分壓>60 mmHg（控制呼吸），體溫快速升高，竇性心動(dòng)過(guò)速，BE ?8.0 mmol/L，pH<7.25，血清CK升高。臨床評(píng)分為48分，高度懷疑MH。

因丹曲林鈉獲取困難，此例患者未予注射丹曲林鈉。在ICU經(jīng)過(guò)呼吸支持、物理降溫、連續(xù)血液凈化治療、糾正酸中毒及電解質(zhì)紊亂、補(bǔ)液、利尿、抗感染等對(duì)癥治療，患者體溫逐漸下降至37.5 ℃，期間體溫最高39.1 ℃，經(jīng)物理降溫均可恢復(fù)正常。因本例患者不能排除膿毒血癥，術(shù)后復(fù)查感染指標(biāo)升高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)19.79×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)18.24×109/L，C反應(yīng)蛋白44.01 mg/L，降鈣素原5.380 μg/L，真菌（1,3）?β?D葡聚糖 108.566 ng/L，提示合并感染，因此于術(shù)后第1天開(kāi)始給予美羅培南和去甲萬(wàn)古霉素抗感染，持續(xù)治療7 d。術(shù)后3 d，患者逐漸好轉(zhuǎn)，血清CK、肌紅蛋白水平緩慢下降，順利拔除氣管導(dǎo)管。術(shù)后5 d，血清CK下降至261 U/L、肌紅蛋白下降至49.8 μg/L。術(shù)后6 d，白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白及降鈣素原等指標(biāo)下降。術(shù)后3 d拔除氣管導(dǎo)管，術(shù)后4 d病情平穩(wěn)，轉(zhuǎn)回普通病房，術(shù)后51 d痊愈出院�；颊咝g(shù)后6 d血清CK、肌紅蛋白及感染指標(biāo)的變化見(jiàn)表1。

2 討 論

2.1　診斷分析

MH為一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，是目前所知唯一由麻醉用藥引起圍手術(shù)期死亡的疾病。多個(gè)基因位點(diǎn)突變與之有關(guān)，由藥物觸發(fā)，以骨骼肌代謝紊亂、橫紋肌溶解、突發(fā)性高熱和高代謝狀態(tài)為特征[2]。起病急、進(jìn)展迅速、病死率高，發(fā)達(dá)國(guó)家報(bào)道的病死率在5%~10%，但中國(guó)MH病死率為73.5%[1]。

MH是由麻醉藥物觸發(fā)的以骨骼肌高代謝綜合征為特征的一種常染色體顯性遺傳病。兒童（1∶15 000）發(fā)病率高于成年人（1∶50 000），男性多于女性[3]。多發(fā)生于應(yīng)用鹵化吸入麻醉藥和（或）去極化神經(jīng)肌肉阻滯藥琥珀酰膽堿之后，氯胺酮、利多卡因、氟哌啶醇等藥物也有過(guò)報(bào)道；此外，高強(qiáng)度訓(xùn)練、高熱導(dǎo)致的高代謝狀態(tài)等非藥物因素也可誘發(fā)MH[2]。MH在麻醉過(guò)程中及術(shù)后早期（術(shù)后24ｈ內(nèi)）均有可能發(fā)生。根據(jù)臨床表現(xiàn)，MH可分為4種類型，即爆發(fā)型、咬肌痙攣型、晚發(fā)作型和單一橫紋肌溶解型。其中爆發(fā)型具有典型的臨床表現(xiàn)，即臨床通常所指的MH，至少包括以下癥狀體征中的3種：心臟癥狀、酸中毒、高碳酸血癥、發(fā)熱、肌肉強(qiáng)直[4]。MH診斷主要包括：金標(biāo)準(zhǔn)咖啡因?氟烷離體骨骼肌收縮試驗(yàn)和藍(lán)尼定受體?1（ryanodine receptor?1, RYR1）基因突變位點(diǎn)篩查，但目前國(guó)內(nèi)少有醫(yī)院具備相應(yīng)條件，因此CGS是最常用的臨床診斷方法[5]。由于該患者術(shù)前訪視未發(fā)現(xiàn)MH高危因素，術(shù)前也未做基因檢測(cè)，麻醉計(jì)劃及應(yīng)急預(yù)案并未做特殊準(zhǔn)備，患者于手術(shù)中突然出現(xiàn)PETCO2升高、體溫升高、心率升高等，初步考慮膿毒血癥，待排MH，予以過(guò)度通氣、停止七氟烷吸入、物理降溫等對(duì)癥治療。同時(shí)血清CK、肌紅蛋白進(jìn)行性上升，CGS評(píng)分為48分，高度懷疑MH。進(jìn)一步啟動(dòng)連續(xù)血液凈化、糾正酸中毒及電解質(zhì)紊亂、補(bǔ)液、利尿、抗感染等治療，患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。由于本例患者整個(gè)病程中均未出現(xiàn)典型肌肉僵硬征象，早期診斷MH難度較大，我們推測(cè)本例患者發(fā)生MH的誘發(fā)因素可能為吸入鹵化吸入麻醉藥七氟烷。

研究證實(shí)RYR1和L型鈣通道α1亞基基因與MH易感性和骨骼肌Ca2+ 穩(wěn)態(tài)的嚴(yán)重失調(diào)有關(guān)[6]。其中RYR1為MH相關(guān)的主要基因，該基因（在線人類孟德?tīng)栠z傳，OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)：180901）位于人類染色體19q12?q13.2，約160 kb，包括106個(gè)外顯子，編碼骨骼肌肌質(zhì)網(wǎng)鈣通道蛋白?RYR1，突變后可導(dǎo)致非營(yíng)養(yǎng)不良性神經(jīng)肌肉病，并與運(yùn)動(dòng)性橫紋肌溶解、MH、周期性癱瘓等有關(guān)[7?9]。目前研究發(fā)現(xiàn)RYR1基因存在90多種突變，其中30余種與MH密切相關(guān)，突變主要集中在3個(gè)熱點(diǎn)區(qū)：N端（35~614位氨基酸，外顯子2~18）、C端（3 916~4 973位氨基酸，外顯子90~104）及中間區(qū)域（2 163~2 458位氨基酸，外顯子39~46）[10?12]。為了進(jìn)一步確定該患者是否存在基因突變，術(shù)后在北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科的大力支持下，獲得患者及家屬書(shū)面同意后，留取患者外周靜脈血樣8 ml送至北京邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所檢測(cè)MH易感基因，高通量測(cè)序基因檢測(cè)結(jié)果顯示：RYR1基因c.7373G>A（p.Arg2458His）雜合突變。進(jìn)一步對(duì)其家族成員（5名）進(jìn)行基因檢測(cè)，患者的大姐、二妹及兩個(gè)女兒均攜帶相同位點(diǎn)的雜合突變，即RYR1基因均存在c.7373G>A（p.Arg2458His）雜合突變。患者父母已逝世，一兄一弟未做基因檢測(cè)，患者RYR1基因家系圖譜分析見(jiàn)圖1。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南，該變異初步判定為致病性變異（PS4+PM5+PP3_Strong）。經(jīng)檢索該變異目前已在至少20個(gè)MH易感患者中檢測(cè)到。因此，我們高度懷疑本例患者為家族遺傳性RYR1基因突變MH易感者。

2.2　治療分析

目前國(guó)內(nèi)外MH指南推薦，注射用丹曲林鈉是針對(duì)MH病因的唯一特效藥物，一旦明確MH診斷，應(yīng)盡早應(yīng)用[13?14]。本例患者因發(fā)作突然、丹曲林鈉獲取困難，早期聯(lián)合應(yīng)用物理降溫、血液凈化、抗感染等治療后，酸中毒、高熱等臨床表現(xiàn)很快好轉(zhuǎn)，血清CK、肌紅蛋白指標(biāo)進(jìn)行性下降，且沒(méi)有出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作，考慮該患者M(jìn)H癥狀相對(duì)輕微，未予丹曲林鈉治療。血液凈化治療有利于穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、保護(hù)腎功能，同時(shí)降溫效果確切，可控性強(qiáng)，是MH有效的治療措施。MH防治專家指南推薦在沒(méi)有丹曲林鈉的情況下可盡早行血液凈化。本例患者轉(zhuǎn)入ICU后及時(shí)使用了血液凈化治療，最終搶救成功，考慮血液凈化治療在救治中發(fā)揮關(guān)鍵作用。隨著2020年11月丹曲林鈉的國(guó)產(chǎn)化，國(guó)內(nèi)MH患者的病死率大幅度降低，這是中國(guó)麻醉探索史上的又一個(gè)里程碑。中國(guó)MH防治專家組指出，我國(guó)三級(jí)甲等及區(qū)域醫(yī)療中心醫(yī)院應(yīng)將丹曲林鈉納入麻醉科搶救藥品目錄，正常采購(gòu)備藥，建立緊急采購(gòu)預(yù)案，確保MH發(fā)生時(shí)能及時(shí)使用該藥。國(guó)產(chǎn)注射用丹曲林鈉的研發(fā)上市及對(duì)該類病例診療經(jīng)驗(yàn)的積累，將進(jìn)一步提高我國(guó)對(duì)MH患者的整體救治水平，保障該類罕見(jiàn)病患者的圍手術(shù)期生命安全[15?16]。

本病例的成功經(jīng)驗(yàn)、不足之處及相關(guān)思考如下。① 本例患者因術(shù)中常規(guī)監(jiān)測(cè)核心體溫和PETCO2，術(shù)中及時(shí)發(fā)現(xiàn)PETCO2和體溫升高，并立即采取過(guò)度通氣、停止七氟烷吸入、更換鈉石灰及呼吸環(huán)路、物理降溫等對(duì)癥處理，同時(shí)行動(dòng)脈血?dú)夥治�、血常�?guī)、血清CK和肌紅蛋白、細(xì)菌學(xué)等檢查以明確病因。② 轉(zhuǎn)入ICU后除對(duì)癥治療外，及時(shí)使用血液凈化治療，這是最終搶救成功的關(guān)鍵。③ 本例患者不能排除膿毒血癥，術(shù)后復(fù)查感染指標(biāo)提示合并感染，因此術(shù)后及時(shí)給予萬(wàn)古霉素和美羅培南抗感染治療，也是成功的關(guān)鍵之一。④ 處理過(guò)程中也存在不足之處，在發(fā)現(xiàn)患者體溫和PETCO2升高后，僅進(jìn)行了過(guò)度通氣、停止七氟烷吸入、更換鈉石灰及呼吸環(huán)路等措施，沒(méi)有立即更換麻醉機(jī)，應(yīng)該在沒(méi)有排除MH的情況下，第一時(shí)間更換全新麻醉機(jī)，盡可能避免MH的可能誘發(fā)因素。⑤ 建議區(qū)域醫(yī)療中心醫(yī)院應(yīng)將丹曲林鈉納入麻醉科搶救藥品目錄進(jìn)行儲(chǔ)備，確保MH發(fā)生時(shí)能及時(shí)使用該藥。⑥ 本例患者為我們臨床工作敲響警鐘，麻醉醫(yī)師應(yīng)于術(shù)前訪視詳細(xì)詢問(wèn)患者是否有MH家族史，尤其對(duì)有中央軸空病、肌營(yíng)養(yǎng)不良、先天性脊柱側(cè)彎以及肌肉痙攣、瞼下垂、斜視等先天性疾病患者，一定要警惕MH的發(fā)生；非MH高危人群發(fā)生MH救治成功的關(guān)鍵在于麻醉醫(yī)師對(duì)于重要臨床表現(xiàn)的高度警惕，術(shù)中應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)核心體溫、PETCO2等，仔細(xì)觀察，及時(shí)發(fā)現(xiàn)；一旦懷疑MH，對(duì)于多數(shù)難以獲取丹曲林鈉的醫(yī)院，應(yīng)積極采取多種形式進(jìn)行物理降溫、糾正電解質(zhì)紊亂、血液凈化等對(duì)癥治療，有條件獲取丹曲林鈉的應(yīng)盡早使用，將疾病控制于早期才是取得良好救治效果的保證；了解國(guó)家MH遠(yuǎn)程應(yīng)急系統(tǒng)以及就近獲取丹曲林鈉的途徑等[17]。

本例食管癌患者于全麻過(guò)程中使用鹵化吸入麻醉藥七氟烷，疑似發(fā)生MH，后經(jīng)基因檢測(cè)證實(shí)其為家族遺傳性RYR1基因突變MH易感者。盡管病情復(fù)雜，但經(jīng)多學(xué)科通力合作，采取對(duì)癥處理、物理降溫、血液凈化、補(bǔ)液、抗感染等綜合措施診治成功。

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