2025年7月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院的朱亞琴、楊馳聯(lián)合上海交通大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院陳玉潔等，在 Advanced Healthcare Materials 上發(fā)表了題為《Triple-Tailored Analgesic Hydrogel System Targeting ADAM17 in Orofacial Inflammatory Pain》的研究。該研究針對(duì)口面部炎性痛（OFP）治療的臨床難點(diǎn)，開創(chuàng)性地提出并構(gòu)建了一種“三重定制”的藥物-器械復(fù)合鎮(zhèn)痛系統(tǒng)。研究首先鑒定出ADAM17是OFP的一個(gè)全新有效治療靶點(diǎn)，并驗(yàn)證了其抑制劑TAPI-1的鎮(zhèn)痛效果。為克服藥物作用時(shí)間短的局限，團(tuán)隊(duì)通過精巧的三步策略設(shè)計(jì)了一種長(zhǎng)效緩釋水凝膠：第一步，基于藥物分子結(jié)構(gòu)，通過化學(xué)修飾水凝膠基質(zhì)（透明質(zhì)酸與明膠），實(shí)現(xiàn)藥物與凝膠的穩(wěn)定化學(xué)鍵合；第二步，優(yōu)化水凝膠的流變學(xué)特性，使其能夠通過注射輕松給藥于復(fù)雜的口面部組織；第三步，引入定制的、孔徑與藥物分子匹配的空心介孔二氧化硅納米顆粒作為“藥物倉(cāng)庫(kù)”，進(jìn)一步延長(zhǎng)釋放時(shí)間。最終構(gòu)建的系統(tǒng)能在局部維持長(zhǎng)達(dá)7天的有效藥物濃度，與疼痛炎癥周期完美匹配，為精準(zhǔn)、長(zhǎng)效的疼痛管理提供了全新的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)范例。

Yi, Y., Wu, Y., Xu, Y., Han, Z., Wang, Y., Gong, J., Hu, Y., Mai, X., Sheng, W., Li, J., Chen, Y., Yang, Z., & Zhu, Y. (2025). Triple-Tailored Analgesic Hydrogel System Targeting ADAM17 in Orofacial Inflammatory Pain. Advanced Healthcare Materials, 2501440.https://doi.org/10.1002/adhm.202501440

【研究背景】

口面部炎性痛（OFP）因其高發(fā)病率、多樣的病因和復(fù)雜的病理生理機(jī)制，給患者帶來(lái)持續(xù)不適，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，其治療極具挑戰(zhàn)性。目前臨床上常用的非甾體抗炎藥、阿片類藥物等全身性治療手段，常伴有胃腸道不適、藥物依賴及脫靶效應(yīng)等顯著副作用。因此，尋找新的鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)并開發(fā)能實(shí)現(xiàn)局部、長(zhǎng)效給藥的新型藥物遞送系統(tǒng)，以最大限度減少全身用藥的不良反應(yīng)，是當(dāng)前亟待解決的臨床問題。

盡管已有針對(duì)Nav1.7、TRPV1、TNF-α等靶點(diǎn)的藥物，但脫靶效應(yīng)和療效不足的問題依然存在。ADAM17（一種去整合素和金屬蛋白酶）作為一種關(guān)鍵的炎癥調(diào)節(jié)分子，參與了腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等多種炎癥介質(zhì)的剪切和釋放，但在OFP中的作用尚未被探索。同時(shí)，現(xiàn)有的局部給藥方式（如透皮貼劑、神經(jīng)阻滯）往往存在藥物滲透不足、作用時(shí)間短等局限性。水凝膠等新型生物材料為藥物的定點(diǎn)、可控釋放帶來(lái)了希望，但傳統(tǒng)的水凝膠系統(tǒng)仍難以完全滿足OFP這種復(fù)雜疼痛狀況的臨床需求。

本研究首次提出將ADAM17作為OFP治療的新靶點(diǎn)，并驗(yàn)證了其小分子抑制劑TAPI-1的有效性。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)通過一個(gè)精密的“三重定制”步驟，將藥物發(fā)現(xiàn)與材料科學(xué)相結(jié)合，開發(fā)了一種全新的鎮(zhèn)痛水凝膠系統(tǒng)。該系統(tǒng)不僅通過化學(xué)鍵合與納米顆粒封裝技術(shù)實(shí)現(xiàn)了藥物的超長(zhǎng)時(shí)程控制釋放，還對(duì)凝膠本身的物理特性進(jìn)行了優(yōu)化，使其完美契合口面部局部注射的臨床應(yīng)用需求，旨在為OFP的治療提供一種高效、安全且便捷的解決方案。

【結(jié)果速覽】

• ADAM17在口面部炎性痛小鼠模型中的表達(dá)模式

• ADAM17抑制劑TAPI-1在OFP中的鎮(zhèn)痛效果驗(yàn)證

• 可定制的雙重緩釋水凝膠的開發(fā)與表征

• 三重定制水凝膠系統(tǒng)的體外/體內(nèi)生物相容性及體內(nèi)緩釋性能

• 定制化鎮(zhèn)痛水凝膠對(duì)口面部疼痛的功能性評(píng)估

• ADAM17在OFP模型中的鎮(zhèn)痛機(jī)制探索

圖 1： 在CFA誘導(dǎo)的口面部炎性痛模型中，ADAM17在三叉神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元中表達(dá)上調(diào)且主要與CGRP共定位

A) 該圖展示了通過完全弗氏佐劑（CFA）誘導(dǎo)口面部炎性痛（OFP）模型，并采用Von Frey測(cè)試和面部梳理行為進(jìn)行量化的實(shí)驗(yàn)流程。B) 機(jī)械異常痛在注射后第3-7天達(dá)到峰值。C) 以面部梳理行為為指標(biāo)的自發(fā)性疼痛在第1-7天之間增加。D,E) 蛋白分析顯示ADAM17的表達(dá)與行為學(xué)數(shù)據(jù)相關(guān)。F-I) 免疫熒光顯示，在CFA處理小鼠的三叉神經(jīng)節(jié)（TG）中，ADAM17的表達(dá)顯著增加，并且主要與CGRP陽(yáng)性的神經(jīng)元共定位。

圖 2： 靶向ADAM17的小分子抑制劑TAPI-1可減輕機(jī)械異常痛和腦干傷害性信號(hào)

A) 該圖描繪了皮下注射CFA并腹腔注射TAPI-1的實(shí)驗(yàn)時(shí)間線。B) Western blot分析顯示，TAPI-1能有效降低ADAM17和TNF-α的蛋白水平。C) 行為學(xué)數(shù)據(jù)顯示了TAPI-1的有效鎮(zhèn)痛窗口（注射后30分鐘至6小時(shí)）。D) 體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)證實(shí)了TAPI-1在1-10 μM濃度范圍內(nèi)的安全性。E,F) 疼痛行為測(cè)試證實(shí)了TAPI-1的鎮(zhèn)痛效果。G-I) TAPI-1治療后，腦干三叉神經(jīng)脊束核（Sp5c）中的c-Fos表達(dá)減少。J) 該圖示意了ADAM17可作為OFP治療的新靶點(diǎn)。

圖 3： 三重定制緩釋水凝膠（HHGA水凝膠）的結(jié)構(gòu)

A) 該圖展示了TAPI-1的結(jié)構(gòu)式。B) 展示了透明質(zhì)酸（HA）分子修飾為攜帶醛基的透明質(zhì)酸衍生物（HAALD）及其結(jié)構(gòu)式。C) 示意了TAPI-1與HAALD之間以及氨化明膠（AGel）與HAALD之間的希夫堿（Schiff base）反應(yīng)。D) 示意了裝載TAPI-1的二氧化硅納米顆粒（SiO2 NPs）。E) 展示了將水凝膠注射到小鼠體內(nèi)的示意圖。F) 概述了HHGA水凝膠的組成成分。

圖 4： 定制流程的第一步和第二步：水凝膠的化學(xué)表征與性能優(yōu)化

A) 該圖展示了TAPI-1與HAALD之間的希夫堿反應(yīng)。B) FT-IR光譜圖和 C) 1H NMR核磁共振氫譜圖證實(shí)了TAPI-1、HAALD及兩者反應(yīng)產(chǎn)物和HHGA水凝膠的化學(xué)結(jié)構(gòu)。D) 掃描電鏡（SEM）圖像展示了HA-明膠水凝膠、HAALD-AGel水凝膠、HHGA水凝膠以及HHGA中二氧化硅納米顆粒的微觀形貌。E) 流變學(xué)性質(zhì)分析顯示了不同HAALD和AGel含量的水凝膠的力學(xué)性能。F) 恒定力下的注射性能測(cè)試評(píng)估了HHGA水凝膠的可注射性。

圖 5： 定制流程的第三步：納米顆粒的制備與藥物緩釋性能

A) 該圖展示了二氧化硅納米顆粒（SiO2 NPs）的制備及TAPI-1的裝載過程。B) 展示了自制載藥空心介孔二氧化硅納米顆粒的透射電鏡（TEM）和能量色散X射線光譜（EDS）圖像。C) 展示了商用載藥樹枝狀介孔二氧化硅納米顆粒的TEM和EDS圖像。D) 氮?dú)馕?脫附等溫線和 E) 孔徑分布圖分析了兩種SiO2 NPs的孔隙結(jié)構(gòu)。F) 載藥水凝膠的緩釋曲線對(duì)比了不同配方的體外藥物釋放性能。

圖 6： 鎮(zhèn)痛水凝膠系統(tǒng)的體外/體內(nèi)緩釋性能和生物相容性

A-F) HE染色和免疫組化（IHC）測(cè)試證實(shí)，皮下注射部位無(wú)顯著炎癥反應(yīng)。G) CCK-8實(shí)驗(yàn)證明了HHGA水凝膠在不同濃度下均具有良好的生物安全性。H,J) 體內(nèi)釋放曲線顯示，藥物可持續(xù)緩慢釋放超過7天。C1代表HA-明膠水凝膠+TAPI-1，C2代表HAALD-AGel水凝膠+TAPI-1，T代表完整的HHGA水凝膠系統(tǒng)。I,K) 活/死細(xì)胞染色實(shí)驗(yàn)也證明了其高度的生物安全性。

圖 7： 定制化水凝膠對(duì)口面部疼痛的鎮(zhèn)痛效果評(píng)估

A) 該圖展示了模型建立和單次施用定制水凝膠的實(shí)驗(yàn)流程。B) 蛋白分析證明，水凝膠能有效降低ADAM17和TNF-α的表達(dá)水平。C,D) 疼痛行為測(cè)試顯示了定制水凝膠系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛效果。E-G) 雙重免疫熒光分析揭示，在測(cè)試組中，三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元和CGRP+神經(jīng)元中的ADAM17表達(dá)均降低。H-J) 該定制水凝膠系統(tǒng)能夠減少腦干中的神經(jīng)元激活。

圖 8： ADAM17通過改變對(duì)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元興奮性至關(guān)重要的基因表達(dá)來(lái)發(fā)揮作用

A) Venn圖顯示了對(duì)照組和測(cè)試組之間基因的重疊和特異性。B) 火山圖展示了三叉神經(jīng)節(jié)樣本間的差異表達(dá)基因（DEGs）。C) 熱圖展示了兩組中DEGs的mRNA表達(dá)模式。D,E) GO富集分析顯示DEGs參與了免疫反應(yīng)和離子轉(zhuǎn)運(yùn)。F,G) GSEA分析表明感覺神經(jīng)元和炎癥基因集發(fā)生了系統(tǒng)性變化。H) KEGG通路分析突出了在神經(jīng)活性配體-受體相互作用和突觸信號(hào)傳導(dǎo)中的關(guān)鍵過程。I) 熱圖展示了兩組間離子通道相關(guān)基因的表達(dá)變化。