近年來(lái)，CAR-T細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)腫瘤已經(jīng)取得顯著成就，部分長(zhǎng)期治愈的案例震驚眾人。受這一成功的啟發(fā)，研究人員開(kāi)始將目光轉(zhuǎn)向了NK細(xì)胞。NK細(xì)胞是被稱為自然殺傷細(xì)胞，是人體重要的免疫細(xì)胞，可以在無(wú)需事先致敏的情況下消滅識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞。如果為NK細(xì)胞設(shè)計(jì)一款適應(yīng)NK細(xì)胞的CAR的話，那么CAR-NK療法能否是更強(qiáng)大、更安全的抗癌療法呢？6月26日，天津大學(xué)醫(yī)學(xué)工程與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所在《Frontiers in Immunology》期刊發(fā)表的一篇文章就此問(wèn)題進(jìn)行了討論。

CAR-T療法的局限：NK細(xì)胞研究的啟示

CAR-T細(xì)胞療法是目前癌癥治療方法中十分有前途的方法之一，T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的重要組成部分，能夠識(shí)別和殺傷癌細(xì)胞。但是T細(xì)胞需要抗原識(shí)別來(lái)進(jìn)行激活，為了規(guī)避腫瘤免疫逃避，便用CAR改造T細(xì)胞，能夠直接識(shí)別和殺傷腫瘤。但是CAR-T療法制造時(shí)間較長(zhǎng)，并且具有細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的風(fēng)險(xiǎn)，因此阻礙了其更廣泛的臨床應(yīng)用。

NK細(xì)胞的天然優(yōu)勢(shì)：無(wú)需致敏的“抗癌先鋒”

而NK細(xì)胞無(wú)需事先致敏便可以快速殺傷癌細(xì)胞，可以通過(guò)多種機(jī)制消除腫瘤細(xì)胞，如釋放穿孔素和顆粒酶刺穿癌癥細(xì)胞的細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)胞破裂和死亡。

NK細(xì)胞的另一個(gè)獨(dú)特方面也與T細(xì)胞不同，NK細(xì)胞的來(lái)源可以是捐贈(zèng)者，也就是從與患者無(wú)關(guān)的來(lái)源獲取NK細(xì)胞，這樣NK細(xì)胞便不具備引發(fā)移植物抗宿主病的能力。而且，可以制造NK細(xì)胞庫(kù)，提供現(xiàn)成的產(chǎn)品，用來(lái)治療患者。這樣可以大幅縮短患者的治療等待時(shí)間，并且，可能降低治療成本。

CAR-NK療法：給NK細(xì)胞裝上"精準(zhǔn)導(dǎo)航"

為NK細(xì)胞裝上CAR之后，就好比擁有了更加先進(jìn)的導(dǎo)航系統(tǒng)，這樣可以更加精準(zhǔn)地識(shí)別出腫瘤細(xì)胞，并將其消滅。

CAR-NK的臨床優(yōu)勢(shì)：更快、更安全、更經(jīng)濟(jì)

因此，相較于相較于CAR-T細(xì)胞療法，CAR-NK療法具有更高的安全性、起效快、抗腫瘤作用強(qiáng)、副作用小、制備時(shí)間短、成本可控、易于大規(guī)模應(yīng)用于臨床等優(yōu)勢(shì)。

近年來(lái)，針對(duì)CAR-NK細(xì)胞療法的研究驗(yàn)證了CAR-NK細(xì)胞療法的可行性，并已經(jīng)取得了多項(xiàng)令人鼓舞的成果。

CAR-NK細(xì)胞療法實(shí)現(xiàn)淋巴瘤患者腫瘤縮小甚至消失

4月18日，國(guó)內(nèi)研究人員在《自然癌癥》發(fā)表了利用CAR-NK細(xì)胞在難治性/復(fù)發(fā)性大B細(xì)胞淋巴瘤患者中的1期試驗(yàn)結(jié)果。這項(xiàng)試驗(yàn)中，CAR-NK細(xì)胞療法顯示出顯著的抗腫瘤活性，結(jié)果如下：

8名患者中包含6名彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)患者、1名轉(zhuǎn)化型濾泡性淋巴瘤(tFL)和1名套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)。
這8名患者中的5名患者腫瘤出現(xiàn)縮小或消失，其中4名患者達(dá)到完全緩解狀態(tài)。
這4名患者中有2名患者保持持久反應(yīng)，總緩解率(ORR)為62.5%。中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為9.5個(gè)月。

5名產(chǎn)生反應(yīng)的患者PET-CT掃描圖像如下所示：腫瘤病灶得到顯著縮小甚至消失不見(jiàn)。

該試驗(yàn)結(jié)果充分體現(xiàn)出CAR-NK細(xì)胞療法在淋巴瘤患者中顯著效果。

CAR-NK細(xì)胞療法的缺點(diǎn)

雖然CAR-NK細(xì)胞療法具有廣闊的前景，但仍舊面臨著多重挑戰(zhàn)。

1.持久性差。NK細(xì)胞在體內(nèi)的持久性通常是有限的，導(dǎo)致它們可能無(wú)法持續(xù)足夠長(zhǎng)的時(shí)間以達(dá)到與CAR-T細(xì)胞相當(dāng)?shù)某掷m(xù)抗腫瘤活性。

2.抗原識(shí)別特異性弱。有研究表明，當(dāng)腫瘤細(xì)胞丟失部分或全部NK細(xì)胞激活所需的危險(xiǎn)信號(hào)時(shí)，CAR-NK細(xì)胞可能對(duì)不表達(dá)靶抗原的正常細(xì)胞沒(méi)有細(xì)胞毒性，但仍保留CAR靶向抗原時(shí)，可能導(dǎo)致攻擊表達(dá)腫瘤抗原的正常細(xì)胞。

結(jié)語(yǔ)

CAR-NK細(xì)胞療法的誕生是人類技術(shù)的進(jìn)步，也是對(duì)免疫治療理念的革新。CAR-NK細(xì)胞療法不僅含有NK細(xì)胞的天然殺傷癌癥的優(yōu)勢(shì)，更具有CAR的精準(zhǔn)靶向能力，進(jìn)一步填補(bǔ)了CAR-T細(xì)胞療法的缺憾。當(dāng)然，NK細(xì)胞在體內(nèi)存活時(shí)間較短，導(dǎo)致抗癌能力得到一定的限制。但是隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步以及人們對(duì)免疫細(xì)胞治療的不斷探索，CAR-NK有望為更廣泛的患者群體提供有效的治療選擇。