韋曉寧 | 撰文

王晨 | 編輯

據(jù)相關(guān)消息，7月2日，綠谷醫(yī)藥科技（下稱“綠谷”）內(nèi)部召開全國銷售線上會議，宣布全國銷售最后工作日定在7月30日，僅留小部分繼續(xù)支持臨床即時檢驗（Proof of Concept Trial，簡稱PoCT）。

綠谷在全國有1000多名員工，很大一部分崗位為銷售。此次裁員，綠谷將失去近八成員工。

消息突如其來，銷售們有些措手不及。

公司的核心產(chǎn)品阿爾茨海默藥甘露特鈉膠囊（編號GV-971，下稱“971”）新許可批件在審批過程中，因此產(chǎn)品從2024年11月2日起不能再生產(chǎn)，而庫存已經(jīng)耗盡。在一個月前，公司宣布的舉措還是從5月起全體停工停產(chǎn)4個月，6月起發(fā)放最低工資，直到公司經(jīng)營狀況好轉(zhuǎn)。

“5月30號只說2690（元）苦3個月，現(xiàn)在突然就通知裁員，賠償標(biāo)準(zhǔn)N了，沒有+1，因為是提前30天通知的?！币晃幌嚓P(guān)人士表示。

此前，面對外界沸沸揚(yáng)揚(yáng)“971來到產(chǎn)品生命周期的轉(zhuǎn)折點(diǎn)”“前途未卜”的傳言，部分員工還表現(xiàn)得比較淡定：全國所有上市藥物都需要經(jīng)過5年一重審，他們判斷，971目前停產(chǎn)只是受藥監(jiān)局的審批節(jié)奏變化影響，因為受影響的有不只是971，還有其他排隊在971之前的近200款藥物。（參見報道：）

員工們曾認(rèn)為，971復(fù)產(chǎn)大概率只是時間問題，新的許可批件下發(fā)后，將會延續(xù)此前的穩(wěn)定市場——疫情后，971的銷售每年增長接近50%，2024年銷量已達(dá)到230萬盒、6億元，今年本計劃銷量可以達(dá)到10億元以上。

但從6月份之后，銷售們的感受產(chǎn)生了變化。據(jù)悉，971目前暫未重新獲批，除了正在等待排隊，主要原因很可能就是該藥物的特殊性，需要相關(guān)部門進(jìn)行更嚴(yán)格、審慎的審批過程：該藥是17年來全世界第一款上市的AD新藥，其治病機(jī)制、臨床試驗需要更多的驗證。

之前，藥監(jiān)局的審批就比較嚴(yán)格——971是中國第一個做完三期試驗后仍被要求附條件上市（被要求附條件上市的一般是只完成了二期試驗的腫瘤藥或疫苗）的藥。

2019年，971在爭議中附條件上市、又在2021年進(jìn)入醫(yī)保目錄。公司歷經(jīng)疫情、上市失敗、資金鏈斷裂等波折，一度進(jìn)入一個穩(wěn)定的增長期。

據(jù)悉，971自研發(fā)至今已花去綠谷近40億元，公司利潤尚未打平。綠谷在2020年開啟國際三期試驗，又在2022年因疫情和現(xiàn)金流等問題停擺該試驗，為此欠下數(shù)億元債務(wù)，公司房產(chǎn)被抵押，如今已開始出現(xiàn)融資租賃的法律糾紛。

從斷貨到裁員

從藥品各地斷貨，到公司全面裁員，綠谷和971的此次風(fēng)波，歷經(jīng)了幾個階段。

971的藥品注冊證于2024年11月2日到期，當(dāng)年5月，綠谷開始向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）遞交材料，申請新的許可批件。

但因2019年的“附條件上市”等原因，2024年10月NMPA要求綠谷進(jìn)一步提交補(bǔ)充材料，綠谷隨即開始了新一輪申請。

2024年11月，971藥品注冊證到期，藥品不能進(jìn)行再生產(chǎn)，此前生產(chǎn)的藥品仍可售賣，但公司庫存已不足夠再銷售6個月。

2025年年初，有關(guān)司局領(lǐng)導(dǎo)被查。有相關(guān)人士發(fā)現(xiàn)，在NMPA藥品審評中心的官網(wǎng)上，“補(bǔ)充申請”的化藥新報任務(wù)審批節(jié)奏較開始放緩，971恐怕不能如愿在4月前完成再審。

各地“藥販”開始囤貨。4月開始，971在全國各地斷貨的消息陸續(xù)傳出，醫(yī)保價296元/盒的藥品，電商平臺上的價格可以達(dá)到數(shù)倍。

無藥可售，公司員工開始陸續(xù)停工。5月底，綠谷內(nèi)部正式宣布停工停產(chǎn)，5月工資延期最遲到年底發(fā)放，6月到8月工資按最低標(biāo)準(zhǔn)發(fā)放。公司承諾待公司經(jīng)營狀況好轉(zhuǎn)后，將第一時間恢復(fù)原薪酬標(biāo)準(zhǔn)。

7月2日，公司突然內(nèi)部通知銷售們最后工作日定在7月30日。

根據(jù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》6月消息，公司一直在積極溝通，今年3月、4月去北京參加了專家評審會并答辯，公司方面稱審評審批已進(jìn)入最終階段。

現(xiàn)在看來，這個“最終結(jié)果”可能未必如愿。

971在2019年是“附條件上市”，條件是在971上市后提交2年大鼠實(shí)驗的無致癌性結(jié)果報告，并建議綠谷繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法。2019年底，綠谷即提交了以上要求的報告，至此“附條件”實(shí)際已經(jīng)完成。

但藥監(jiān)方面，對971有嚴(yán)格的專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，比如要求重復(fù)三期安慰劑雙盲對照臨床試驗。

據(jù)悉，971的國內(nèi)四期終期結(jié)果已經(jīng)讀出，目前數(shù)據(jù)正在整理中；三期臨床試驗重復(fù)已進(jìn)行了兩年，完成還需要數(shù)年時間；國際三期自2022年停擺后尚未重啟，BD正在洽談，但短期內(nèi)可能不會有確定結(jié)果。

相關(guān)人士表示，數(shù)月來，綠谷方面與藥監(jiān)部門的溝通一直是程序化和常規(guī)化，包括召開評審會，在臨床、藥學(xué)、統(tǒng)計等方面提供材料和回答專家問題等。

“藥監(jiān)的原則很明確，就是安全有效，并且希望看到更多支持材料，藥物作用時間更長、樣本更多等。但在這個原則之下，沒辦法有一個特別清晰的界限，要求補(bǔ)充的材料、增加的研究問題到了什么程度才會批。971畢竟是一個太新的藥。”相關(guān)人士表示。

一些業(yè)內(nèi)人士表示，藥監(jiān)部門把“專業(yè)性”做為重中之重，而且在評審標(biāo)準(zhǔn)上不僅和FDA接軌，一些條件甚至“更為嚴(yán)格”。“對一些me- too的藥，因為有很明確的機(jī)理驗證，也有同類藥品上市，藥監(jiān)局審批就比較順利、明確，但對于一些‘first-in-class’藥品，藥監(jiān)局就比較審慎?！?/p>

“對于源頭創(chuàng)新的藥，國家藥審部門在意的應(yīng)該是在全世界的reputation，有時候過度謹(jǐn)慎?！?/strong>一位業(yè)內(nèi)人士表示。

從6月中旬之后，綠谷內(nèi)部對于971何時能獲批，沒有明確的預(yù)期了，“一開始是大家拿最低工資，然后正常繳納五險一金，后來發(fā)現(xiàn)這也維持不住了?！辈脝T賠償金，以及補(bǔ)上此前欠下的獎金、報銷費(fèi)用等，公司裁員需要花費(fèi)1億元左右。

綠谷制藥成立于上世紀(jì)90年代，是一家售賣保健品為生的公司，而后又開始售賣中藥注射液丹參多酚酸鹽，這款中藥注射液產(chǎn)品進(jìn)入醫(yī)保后每年收入降至幾億元。

2009年起，綠谷開始研發(fā)971產(chǎn)品。10年后藥品得以上市后，綠谷一度有讓公司IPO的想法。為了讓公司順利上市，綠谷開始著手剝離丹參多酚酸鹽等舊有業(yè)務(wù)，最終綠谷醫(yī)藥科技只有971作為唯一的核心產(chǎn)品。

當(dāng)時，創(chuàng)新藥企在資本市場上處于高光時刻，但綠谷因融資較為保守、剝離舊有資產(chǎn)需要時間等原因，未能如期上市，此后A股IPO的窗口逐漸收緊。

為何爭議

在中國并不長的創(chuàng)新藥發(fā)展歷程中，971可以說是一個極為特殊的存在。

971最初由中國海洋大學(xué)耿美玉團(tuán)隊開發(fā)，而后賣給美國Sinova公司。2009年，綠谷花6000萬美金從Sinova公司買回了971的權(quán)益，此后由耿美玉團(tuán)隊進(jìn)行研發(fā)。

971所針對的阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，下稱AD），在世界主流制藥界是一個“研發(fā)黑洞”般的存在，數(shù)家跨國大藥企曾花費(fèi)長達(dá)二十多年時間、花去幾十億美金而鮮有所獲。

直到如今，大藥企們的研發(fā)主流仍是基于Aβ假說，認(rèn)為Aβ沉積是導(dǎo)致AD發(fā)生的主要觸發(fā)因素。而971的治病機(jī)理則完全不同，其利用的是“腦腸軸機(jī)制”，認(rèn)為AD的發(fā)生與腸道菌群有關(guān)。

其臨床試驗過程也受到爭議。和2024年7月禮來獲批的AD新藥多奈單抗比較，多奈單抗納入全球1736名患者，觀察周期18個月；而臨床試驗結(jié)果“too good to be true”的971，僅涉及國內(nèi)818名患者，觀察周期36周。

971開始三期臨床研究的時間較早，2014年，之前的AD藥物臨床試驗時間就是6個月。直到后來禮來等公司的新藥，突破并拉長了這個時間。

因此，綠谷作為一家國內(nèi)的小藥企，利用一種未被主流學(xué)界認(rèn)可的治病機(jī)理，帶著備受爭議的臨床試驗結(jié)果，做出了17年來全世界第一款上市的AD新藥，這在許多人看來有些不可思議。

最近幾年，綠谷聘請了曾在跨國大藥企AD領(lǐng)域深耕多年的學(xué)界和產(chǎn)業(yè)人士，作為主要負(fù)責(zé)人來繼續(xù)971的研發(fā)和發(fā)展。

盡管爭議從未停止，但在AD這個患者基數(shù)大、疾病負(fù)擔(dān)重而又缺少新藥的領(lǐng)域，971上市后銷量比較穩(wěn)定。因為競品少、患者自付價格可負(fù)擔(dān)（進(jìn)入醫(yī)保后每個月自費(fèi)300多元），銷量穩(wěn)步提升，2025年本預(yù)計銷量可達(dá)10億元以上。

在971斷供后，一些已使用971的多名患者發(fā)出了求藥的呼聲，這種迫切需求是心理學(xué)意義上、還是說明其確實(shí)有療效或治療價值？

需要指出的是，在世界范圍內(nèi)，AD新藥的審評都是個難題。美國曾出現(xiàn)患者及家屬渴求一款新藥而希望突破藥監(jiān)規(guī)則、藥品最終在爭議中上市的事件出現(xiàn)：2021年6月，F(xiàn)DA宣布通過加速批準(zhǔn)程序批準(zhǔn)渤健的阿杜卡瑪單抗上市。

但這實(shí)際繞開了外部專家委員會的反對意見。委員會11位專家中，有10位認(rèn)為沒有足夠證據(jù)證明阿杜卡瑪單抗的療效。該藥物被批準(zhǔn)上市后，F(xiàn)DA專家委員會有4人離職，此外有醫(yī)生公開聲明稱決不會向病人推薦這一藥品。

因此，疊加多重因素，在再評審過程中，相關(guān)部門難免要更加慎重。

971、綠谷和AD藥物的未來

在相關(guān)人士看來，藥監(jiān)部門當(dāng)年突破爭議而通過971的果決，和如今的審慎態(tài)度，都是可以理解的：無論從何種角度，971都是真正意義上的新藥，其審評過程將會被世界關(guān)注。

這樣的新藥，同時考驗著藥監(jiān)部門的科學(xué)判斷和創(chuàng)新精神。而嚴(yán)格和創(chuàng)新，本來就是一對矛盾體。二者在不斷互動中，藥物監(jiān)管水平才得以進(jìn)步——FDA的發(fā)展，也是充滿著同樣的歷程。

而醫(yī)保部門作為藥監(jiān)之后的另一道門檻，決定了藥物能否擴(kuò)大規(guī)模使用，從而研究界能進(jìn)一步獲取真實(shí)世界數(shù)據(jù)，進(jìn)而再進(jìn)一步去判斷藥物的安全和有效性，形成藥物發(fā)展的閉環(huán)。

2025年7月7日，國家藥監(jiān)局綜合司再次公開征求《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請審評審批工作程序（試行）（修訂稿征求意見稿）》及政策解讀意見。

上一次該修訂稿征求意見是在2023年8月。《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請審評審批工作程序（試行）》在2020年7月正式發(fā)布，但此前已有多個自主研發(fā)的創(chuàng)新藥有條件批準(zhǔn)上市，包括971、君實(shí)生物的PD-1特瑞普利單抗、信達(dá)生物的PD-1信迪利單抗、恒瑞醫(yī)藥的HER2吡咯替尼等。

與971所不同的是，上述藥物都是做完二期臨床試驗就獲批的腫瘤藥物，而971已完成了三期試驗。并且，上述藥物都已通過了再審，目前仍在市銷售，只有971暫未通過再審。

接近人士認(rèn)為，修訂稿再次征求意見或與971的再獲批至今懸而未決相關(guān)。但其無法確定，這個文件能否成為971評審能夠回轉(zhuǎn)的一個轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

其認(rèn)為，比起許多腫瘤領(lǐng)域，關(guān)于AD的探索還算是在初期階段，在其靶點(diǎn)、機(jī)制都需要進(jìn)一步驗證，“但企業(yè)在探索研究的同時還要生存”。目前公司希望能繼續(xù)將國內(nèi)外臨床試驗進(jìn)行下去，但資金要從何而來，仍然沒有答案。

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