在漫長的癌癥治療過程中，手術、放療和化療等傳統(tǒng)方法發(fā)揮了至關重要的作用，但它們仍然面臨著巨大的局限性——特別是對于晚期、復發(fā)或難治性癌癥患者。近年來，溶瘤病毒(OVs)作為一種新型的抗癌療法，受到越來越多的關注。溶瘤病毒(OVs)，包括腺病毒、新城疫病毒(NDV)、細小病毒和呼腸孤病毒，是天然存在的或遺傳修飾的病毒，能夠在癌細胞內選擇性復制并殺死癌細胞。它們還激活身體的免疫系統(tǒng)以對抗腫瘤轉移，同時保護健康細胞，在治療惡性腫瘤方面顯示出巨大的潛力。

TILT-123+帕博利珠單抗：卵巢癌64%的疾病控制率

TILT-123是一種編碼腫瘤壞死因子α和白細胞介素-2的血清型嵌合溶瘤腺病毒，在胰腺癌、黑色素瘤、頭頸癌等實體腫瘤中顯示出有希望的效果。

2025年2月5日，《自然醫(yī)學》發(fā)表了1a期PROTA試驗數據，評估TILT-123聯(lián)合pembrolizumab治療鉑耐藥或難治性卵巢癌。該試驗招募了15名患者，總體疾病控制率(DCR)達到64%，最佳反應為部分反應(PR)。這些結果強調了溶瘤病毒-免疫療法組合在卵巢癌治療中的潛力。

患者案例分析

患者5:被診斷患有高級別漿液性卵巢癌(HGSOC),該患者在最初診斷后15個月被招募，已經經歷了一線化療和一次手術干預。到第36天，左肺腫瘤直徑減小了35.8%(從12mm減小到7.7mm)，到第92天，盆腔病變縮小了69.2%。

這表明TILT-123+pembrolizumab方案有效抑制轉移性卵巢癌并減小腫瘤體積。

患者11:被診斷為粘液腺癌并且對先前的兩種療法沒有反應，該患者具有三個靶病變——一個在內側腹壁中的注射腫瘤和兩個在外側腹壁和肝臟中的非注射腫瘤?；颊邔ILT-123+pembrolizumab反應良好:到第92天，注射的腫瘤直徑減少了40%(從30毫米到18毫米)，而未注射的肝轉移瘤顯示出33.3%的減少(從30-20毫米)。

圖片源于自然醫(yī)學

這些發(fā)現表明，溶瘤病毒不僅直接殺死注射部位的腫瘤細胞，而且還可以誘導全身性免疫激活以抑制遠處的非注射腫瘤。

晚期鼻竇黏膜黑色素瘤經TILT-123聯(lián)合TIL免疫治療實現病理學完全緩解

2024年8月12日，《Immuno-OncologyandTechnology》介紹了一例48歲的轉移性鼻竇粘膜黑色素瘤女性患者，接受單次輸注腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）和多次注射溶瘤病毒TILT-123（igrelimogenelitadenorepvec）后實現持久的完全病理反應。

治療前情況

一名48歲女性患有轉移性鼻腔鼻竇粘膜黑色素瘤和血管性血友病病史(表現為數月自限性鼻出血),尋求晚期原發(fā)性鼻腔鼻竇粘膜黑色素瘤治療，該黑色素瘤幾乎完全阻塞了她的左鼻腔。PET/CT顯示左頸部有三個可疑淋巴結，其中一個病理證實為轉移性粘膜黑色素瘤。最初患者考慮手術，但她被認為不可手術，而是接受了ipilimumab/nivolumab治療。在七個周期(四個聯(lián)合用藥+三個nivolumab單藥治療周期)后，她經歷了疾病進展。

溶瘤病毒聯(lián)合治療過程：在她最后一次nivolumab治療后9周，她參加了一項結合腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)和溶瘤腺病毒TILT-123的臨床試驗（NCT04217473）。

患者有3處腫瘤病灶：左側鼻腔一處原發(fā)腫瘤和左側頸部兩處轉移性淋巴結。其中一個淋巴結轉移灶于第5天切除以制備腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），組織學分析證實為惡性黑色素瘤轉移。

治療效果：

第36天(TIL前):患者穩(wěn)定疾病，腫瘤負荷減少14%，注射病變消退20%，非注射病變消退10%。

第78天(TIL后):患者實現部分反應，37%的腫瘤負荷減少，注射部位腫瘤減少50%，非注射部位減少29%。

隨后患者進入試驗的擴展階段，允許每3周進行一次TILT-123腫瘤內注射，持續(xù)長達2年。在2年內接受了8次額外的TILT-123注射。

第270天:PET/CT提示進展。然而，手術切除顯示沒有惡性細胞——只有炎癥。殘留頸部淋巴結的活檢也證實沒有惡性腫瘤，實現了病理完全緩解(pCR)。

圖片源于Immuno-OncologyandTechnology

目前患者存活，自入組臨床試驗以來已超過2.5年，無疾病跡象。證明了TILT-123聯(lián)合TIL細胞治療對侵襲性粘膜黑色素瘤的潛力。

VSV-IFNβ-NIS：血液腫瘤的“病毒殺手”

VSV-IFNβ-NIS是一種基于水泡性口炎病毒（VSV）的溶瘤病毒，在評估VSV-IFNβ-NIS的1期劑量遞增臨床試驗（NCT03017820）中，15名復發(fā)難治性血液惡性腫瘤患者中展現出持久緩解的療效。

包括7名多發(fā)性骨髓瘤患者、7名T細胞淋巴瘤（TCL）患者以及1名急性髓系白血?。ˋML）患者。這些患者中有3名患者(均患有TCL)實現了腫瘤縮小或完全緩解。

患者案例分析

患者1：是一名67歲的女性，患有ALK陰性間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)。該患者多部位轉移，累及腹股溝和髂淋巴結。她已經接受了5種失敗的方案(來那度胺、CHOEP、吉西他濱/奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、nivolumab、brentuximab vedotin)。不適合自體干細胞移植。

于是她接受了VSV-IFNβ-NIS的治療，在病毒輸注后的最初24小時內，她的血清IFN-β激增至18213 pg/mL，此后緩慢下降至基線，為瘤內病毒擴增提供了明確的跡象。

3個月后，該患者所有可檢測到的淋巴瘤病變均已消退。之后沒有額外治療的情況下，保持無瘤狀態(tài)超過20個月。

患者2：患有難治性外周T細胞淋巴瘤的56歲女性(PTCL)，傳統(tǒng)治療失敗后病情快速進展(頸部、縱隔、腋窩、腹部)和脾臟受累(脾臟:12.6 cm)?；颊呓邮軉未蜼SV-IFNβ-NIS靜脈輸注后，頸部、縱隔、腋窩和腹部淋巴結病灶顯著改善，脾臟的大小縮小至9.8cm。

患者3：是一位經歷11種系統(tǒng)治療失敗的皮膚T細胞淋巴瘤患者，雖然獲得3個月的部分緩解，但之后病情仍舊復發(fā)。并且有5處典型皮膚病變：右眼(0.7×0.3厘米)、右臂(2×1厘米)、左臂(3×2厘米)、右側腹(8×5.5厘米)、右大腿(4×2.5厘米)。

VSV-IFNβ-NIS治療后23天，右眼和左臂病灶均已完全消退，右臂病灶減少至1x1cm，右側脅腹病灶保持相同尺寸但中央出現消退區(qū)，右大腿內側病灶減少至3.5x1cm。雖然3個月后右眼病變復發(fā)，但其他病變仍舊表現出持續(xù)的反應。表明VSV-IFNβ-NIS在難治性T細胞淋巴瘤患者中表現出有臨床意義的活性。

結論

溶瘤病毒作為一種新型的抗癌療法，在臨床研究中已經展現出了令人矚目的進展和作用。然而，我們也必須清醒地認識到溶瘤病毒治療面臨的挑戰(zhàn)，如療效的穩(wěn)定性和持久性、安全性的長期評估以及個體差異的影響等，需要進一步的研究和探索。相信在未來，隨著技術的不斷發(fā)展和創(chuàng)新，溶瘤病毒將在癌癥治療領域發(fā)揮更加重要的作用，為癌癥患者帶來更多的希望。