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細菌感染是一系列動態(tài)過程，從黏上細胞、進入細胞，再到擴散到其他細胞，涉及復(fù)雜的分子過程。有趣的是，致病菌在侵入宿主細胞的時候，有著明顯的“喜好”差異，長期以來的研究都觀察到，致病菌更傾向于在腸道和呼吸道的隱窩樣結(jié)構(gòu)中定植。

這很奇怪啊，隱窩到底有什么吸引病菌的，總不能是隱窩有個坑所以菌容易存在里邊兒吧？

細菌容易定植在隱窩結(jié)構(gòu)中

今日，《細胞》雜志發(fā)表了來自我國科學(xué)家團隊的一篇論文，研究者們發(fā)現(xiàn)了細菌感染宿主細胞的一種全新模式。研究發(fā)現(xiàn)，細菌感染上皮組織的時候并不是隨機分布的，而是明顯傾向于感染組織中細胞牽引力大的區(qū)域，也就是說細菌優(yōu)先感染什么部位，還會受到組織的幾何形狀的影響。

實驗結(jié)果顯示，經(jīng)典力敏感離子通道蛋白Piezo1會在高牽引力區(qū)域富集并顯著激活，形成外囊泡幫助細菌進入細胞。而這一機制也可以被我們反向利用，增加細菌感染部位的局部抗生素濃度，更有效地殺死致病菌。

該研究通訊作者為中國農(nóng)業(yè)大學(xué)朱奎、北京大學(xué)黃建永、中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院黃術(shù)強。

論文題圖

為了搞清楚細胞感染組織時的規(guī)律，研究者們利用微接觸印刷法制作了一批不同形狀的模式化上皮單細胞層，能夠在微觀尺度上模擬上皮組織。有意思的是，當(dāng)研究者用熒光蛋白標(biāo)記的金黃色葡萄球菌去感染上皮單細胞層的時候，驚訝地發(fā)現(xiàn)在細胞層邊緣熒光強度顯著更高，也就是說細菌更傾向于感染這些不同形狀細胞層的邊緣。

細菌這屬于“描邊槍法”

用不同細胞打底，又測試了其他知名致病菌，比如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）等等，都出現(xiàn)了類似的細菌感染模式。

為什么細菌會對圖形邊緣獨有偏好？

研究者分析發(fā)現(xiàn)，細胞層圖形邊緣附近的細胞牽引力更強，相應(yīng)的，產(chǎn)生牽引力的肌球蛋白II水平也更高。研究者分別用肌球蛋白II的拮抗劑和激動劑去處理細胞，發(fā)現(xiàn)拮抗后細菌就不再偏好圖形邊緣了。

研究者一下就想到了Piezo1蛋白，這是一種著名的機械敏感離子通道蛋白，可以響應(yīng)機械力轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生胞內(nèi)生物信號。這個功能對細胞來說非常重要，比如說，細菌脂多糖（LPS）就會上調(diào)侵襲部位Piezo1和toll樣受體4（TLR4）的組裝，從而重塑肌動蛋白、增強巨噬細胞的吞噬作用。

實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Piezo1明顯和細菌共定位，而且它在細胞層圖形邊緣的富集受肌動蛋白II的調(diào)控，拮抗肌動蛋白II會減少Piezo1在邊緣的富集，激活肌動蛋白II則會增加其富集。

Piezo1和細菌共定位

進一步實驗發(fā)現(xiàn)，Piezo1聚集在細菌周圍果然是沒干好事，它們竟然伙同肌動蛋白形成囊泡，幫助細菌內(nèi)化，進入細胞完成感染。

Piezo1作用機制

研究者在能更好地模擬腸道三維環(huán)境的腸道新片上測試了細菌的感染行為。實驗結(jié)果顯示，超過70%的各種病原菌會定植在隱窩樣結(jié)構(gòu)中。

既然病菌自己聚團了，咱們是不是也能定點打擊呢？

研究者測試了載藥納米粒子（NPs）遞送利奈唑胺（LZD），實驗結(jié)果顯示大約60%的NPs會被準(zhǔn)確遞送到隱窩樣結(jié)構(gòu)中，由于局部抗生素濃度增加，抗菌顯著提升。

研究者在小鼠的腸道VRE感染模型中進一步測試了NPs策略的可行性。在沒有治療的情況下，大量VRE會積聚在類似隱窩的結(jié)構(gòu)中。

相較普通的利奈唑胺處理，NPs遞送的抗菌效果顯然好得多，治療后病原菌載荷僅剩1%，相應(yīng)的由感染導(dǎo)致的組織損傷也好轉(zhuǎn)了很多。

NPs的抗菌效果更好

這可真是厲害，精確打擊了病原菌聚集地，局部提升抗生素濃度，既能夠增強療效，又有助于減輕毒副作用，可謂一舉兩得了。

參考資料：

[1]Han et al., Tissue geometry spatiotemporally drives bacterial infections, Cell (2025), https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.042

本文作者丨代絲雨