近日，內(nèi)布拉斯加大學林肯分校的三名本科生Avery Marquis，Vanessa Hubing，Chanasei Ziemann以共同第一作者在Journal of Medicine Virology發(fā)表了兩篇關(guān)于干擾素調(diào)節(jié)因子（IRFs）如何協(xié)調(diào)先天免疫系統(tǒng)和炎癥反應的研究論文，揭示了人類免疫系統(tǒng)進化的古老秘密。

在2024年8月發(fā)表在Journal of Medicine Virology的文章中，她們描述了一種“假基因”（即不產(chǎn)生蛋白質(zhì)的基因）可能通過逆轉(zhuǎn)錄病毒在6000萬年前搭便車進入了高等靈長類動物的DNA，這一DNA片段賦予了人類祖先對抗某些病菌的優(yōu)勢，并且可能繼續(xù)在微調(diào)人體免疫反應方面發(fā)揮作用。

繼而在2025年2月發(fā)表在Journal of Medicine Virology的文章中，這三位年輕科學家追蹤了脊椎動物在進化過程中獲得下顎時如何發(fā)展出更復雜的免疫調(diào)節(jié)。

她們的指導導師Luwen Zhang表示：“本科生通常作為科研項目研究群體的一部分參與者共同參與研究，但第一作者身份非常罕見。她們?nèi)舜_實對這項工作做出了重大貢獻。”這三名學生都是通過大學的本科生創(chuàng)意活動和研究經(jīng)驗項目（為學生提供獎學金從而讓他們在攻讀學士學位的同時獲得研究經(jīng)驗）在張教授的實驗室工作的。

Luwen Zhang教授和專門研究生物信息學的Etsuko Moriyama教授共同指導了這項研究，他們利用尖端計算機技術(shù)分析基因序列，為包括七鰓鰻、鯊魚、輻鰭魚、鳥類和人類在內(nèi)的生物構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹。

在第一篇文章中，他們使用生物信息學方法包括用于序列相似性搜索的基本局部比對搜索工具（BLAST）、用于全基因組比對的BLAST樣比對工具（BLAT），以及用于系統(tǒng)發(fā)育分析的幾種系統(tǒng)發(fā)育軟件如使用快速傅里葉變換的多重比對（MAFT），表征了人類IRF5假基因1（IRF5P1）的結(jié)構(gòu)、起源和進化歷史。

分析表明，IRF5P1是一種嵌合加工的假基因，含有來自多種來源的序列，包括來自不同生物體的IRF5樣序列。IRF5P1是高等靈長類動物特有的，可能起源于大約6000萬年前的一次古老的逆轉(zhuǎn)錄病毒整合事件。有趣的是，IRF5P1位于含三重QxxK/R基序（TRIQK）基因內(nèi)，其反義鏈主要作為TRIQK前信使RNA（mRNA）的一部分表達。

對公開可用的RNA序列數(shù)據(jù)的分析表明，反義IRF5P1 RNA可能表達，他們假設這種反義RNA可能通過與IRF5 mRNA的互補結(jié)合來調(diào)節(jié)IRF5的表達，而人類遺傳變異可能會調(diào)節(jié)這種相互作用，靈長類譜系中IRF5P1的保護表明其對靈長類進化和先天免疫有積極影響。

在第二篇文章中，他們發(fā)現(xiàn)頜骨的進化與IRF成員中細胞質(zhì)定位的采用相吻合，這可能會增強快速免疫反應，以應對早期頜骨脊椎動物掠奪性生活方式帶來的免疫挑戰(zhàn)。具體而言，IRF成員在兩個不同的脊椎動物譜系中經(jīng)歷了獨立的擴張和多樣化：有頜脊椎動物和無頜脊椎動物。有頜脊椎動物特異性因子IRF5在整個進化過程中保持了保守的核輸出序列，而有頜脊椎動物中新多樣化的IRF成員已經(jīng)獲得了細胞質(zhì)定位。這種細胞質(zhì)轉(zhuǎn)變特別影響了參與I型干擾素（IFN）信號傳導的IRF（IRF3、IRF5、IRF7和IRF9），表明其與有頜動物I型IFN系統(tǒng)的發(fā)展共同進化。

此外，IRF6是另一種頜骨脊椎動物特異性因子，在頜骨發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用，反映了一種進化適應，使結(jié)構(gòu)創(chuàng)新與免疫功能相一致。

Luwen Zhang表示這項工作對所有免疫領(lǐng)域都非常重要，它在免疫研究方面引起了很大的關(guān)注，而其中一個原因是IRF5與慢性人類自身免疫疾病的關(guān)系。

參考文獻：

[1] Vanessa Hubing et al, Cytoplasmic Shift of Interferon Regulatory Factors Co-Evolved With Jawed Vertebrate Innate Immunity, Journal of Medical Virology (2025).

[2] Avery Marquis et al, The primate‐specific presence of interferon regulatory factor-5 pseudogene 1, Journal of Medical Virology (2024).

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