前言：自2019年底暴發(fā)以來，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）以其高傳染性和多變性，迅速成為全球關(guān)注的焦點。2023年1月28日，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品特別審批程序，先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（先諾欣?）附條件批準(zhǔn)上市，獲批適應(yīng)癥為“輕中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）的成年患者”。作為針對高度保守的新冠靶點——3CL蛋白酶的口服小分子新冠病毒感染治療藥物，先諾特韋/利托那韋為我國新冠防控帶來了本土化的有力武器。2024年7月8日，先諾特韋片/利托那韋片組合包裝通過NMPA審評審批，從附條件批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)，用于治療輕中度新型冠狀病毒感染的成年患者。此次常規(guī)批準(zhǔn)是基于一系列臨床研究結(jié)果，這些研究顯示，該藥物組合能夠有效降低住院風(fēng)險、減少對其他緩解癥狀藥物的需求、縮短癥狀恢復(fù)時間，并且加速病毒的轉(zhuǎn)陰過程。這一系列積極的數(shù)據(jù)為該藥物的安全性和有效性提供了堅實的科學(xué)依據(jù)。本文特邀大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院羅楠主治醫(yī)師分享新冠病毒感染臨床案例，并特邀山東省立醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科萬云炎副主任醫(yī)師進行專家點評，探討哮喘合并新冠感染綜合治療策略。

病例簡介

【講者介紹】

羅楠 主治醫(yī)師

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

中共黨員，醫(yī)學(xué)博士（在讀）

2015年碩士畢業(yè)于大連醫(yī)科大學(xué)內(nèi)科學(xué)專業(yè)

中華志愿者協(xié)會中西醫(yī)結(jié)合專家志愿者委員會肝病學(xué)組青年委員

遼寧省免疫學(xué)肝臟與免疫分會委員

發(fā)表SCI、核心及中文文章近10篇，參與省課題多項

擅長各種疑難肝病診療、肝硬化及并發(fā)癥規(guī)范化治療管理、發(fā)熱待查等感染相關(guān)疾病

PART.01

基本情況

一般情況：女性，57歲

主訴：發(fā)熱9天，加重伴呼吸困難7天

現(xiàn)病史：9天前“著涼”后發(fā)熱，病初為晨起和傍晚低熱，體溫波動于37.3℃-37.5°C，伴乏力、周身肌肉酸痛，輕微咽痛，偶有干咳，上述癥狀程度較輕，無其他不適，未予重視及藥物干預(yù)。7天前發(fā)熱加重，體溫升至38.5℃-39°C，伴明顯畏寒、寒戰(zhàn)，自行服用“布洛芬”、“撲熱息痛”后體溫可降至正常，但仍有反復(fù)發(fā)熱。隨后出現(xiàn)胸悶、呼吸困難，伴咳嗽加重，夜間為著，咳痰困難不易咳出，遂就診于大連市某醫(yī)院，肺部CT提示，雙肺炎癥（具體不詳，未見報告），同時，新型冠狀病毒核酸檢測陽性。予抗感染、激素抗炎及霧化等治療后（具體用藥及診療經(jīng)過不詳），患者自覺呼吸困難較前明顯加重，活動后指脈氧最低降至60%，復(fù)查新型冠狀病毒核酸檢測仍呈陽性，復(fù)查胸部CT提示，雙肺內(nèi)感染，考慮病毒感染，較前明顯進展；左上肺小結(jié)節(jié)；雙側(cè)微量胸腔積液?；颊咦詣与x院，自行就診于我科發(fā)熱門診，門診以“重癥肺炎”收入我科。病來患者有夜間憋醒，有頭暈、頭痛，無腹痛、腹瀉等其他不適，二便正常，近期體重未見明顯變化。

既往史：支氣管哮喘病史30余年，自行服用中藥后（具體不詳）自覺好轉(zhuǎn)停藥，未規(guī)律、規(guī)范用藥，近3年無急性發(fā)作。無其他過敏史、手術(shù)史、輸血史及血制品接觸史。

個人史、婚育史、家族史：無特殊

月經(jīng)史：已絕經(jīng)，絕經(jīng)期后無不規(guī)則出血

新冠疫苗接種情況：新冠疫苗注射2針

生命體征：T 36.1℃，P 80 次/分，R 27次/分，BP 116/80mmHg，SaO2 73%

陽性查體：平車推入病房，神志淡漠，聽診雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及散在濕啰音，雙下肺呼氣末期哮鳴音。全身或局部淋巴結(jié)無腫大，心率80次/分，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，雙下肢無水腫，病理征陰性。

血常規(guī)：WBC 2.87*109/L，N% 76.1%，NEUT 2.19*109/L，L 0.51*109/L，L% 17.90%，Hb 119.00 g/L，PLT 190.00*109/L

炎性指標(biāo)：CRP 171.66 mg/L，PCT 0.13 ng/mL，ESR 72mm/h

中性粒堿性磷酸酶：NAP陽性率80%、積分值220分，CD64指數(shù)2.47，陽性細(xì)胞百分比74.32%，鐵蛋白 321.2 ng/mL

炎癥因子：IL-2R 1510 U/mL，IL-6 3.96 pg/mL，IL-8 38.6 pg/mL，IL-10 22.5 pg/mL，TNF-α 20.500pg/ml

淋巴細(xì)胞亞群：淋巴細(xì)胞計數(shù)527個/ul，總T淋巴細(xì)胞計數(shù)323個/ul，CD4/CD8 0.65

血氣分析：pH 7.45，PO2 57.40 mmHg，PCO2 39.00 mmHg，BE 3.1mmol/L，cLac 1.0 mmol/l，氧合指數(shù) 273.00mmHg

新型冠狀病毒檢測（CT值）：N基因 29.07，ORF基因 30.33 陽性

肝生化：ALT 13.5U/L，AST 26.3U/L，Alb 30.2g/L , TBil 5.8 μmol/L，LDH 415.7U/L

D-二聚體 1.29ug/mL，BNP <10 pg/mL，血糖 5.49mmol/L，HbA1c 4.3%

尿常規(guī)：尿糖2+，尿潛血-，尿蛋白1+，尿紅細(xì)胞計數(shù)1.20/HP，尿白細(xì)胞計數(shù)1.12/HP，

腎功、心肌酶、BNP、電解質(zhì)、血脂、血凝常規(guī)、便常規(guī)+隱血均未見異常

病原體相關(guān)檢查：巨細(xì)胞病毒抗體、EB病毒抗體、柯薩奇病毒抗體均為IgG 陽性，進一步EB、巨細(xì)胞病毒定量陰性

結(jié)核感染T細(xì)胞檢測、甲型、乙型流感病毒核酸檢測、副流感病毒核酸檢測、肺炎支原體核酸檢測、G實驗、GM實驗均未見異常

兩次痰培養(yǎng)均為正常喉菌

圖1 胸部CT結(jié)果（入院前外院CT丟失，本圖為治療3日后復(fù)查結(jié)果）

圖2 心電圖結(jié)果提示，竇性心律，大致正常心電圖，心率89次/分

PART.02

入院診斷

1、重癥肺炎

2、I型呼吸衰竭

3、新型冠狀病毒感染 重型

4、支氣管哮喘 急性發(fā)作期

5、低蛋白血癥

PART.03

診療方案及診療經(jīng)過

• 監(jiān)測病情：癥狀、體征、內(nèi)環(huán)境、各項指標(biāo)及影像學(xué)變化

• 一般治療：心電監(jiān)測、指脈氧監(jiān)測、俯臥通氣（>12h/d），減少體力消耗，加強營養(yǎng)支持

• 藥物治療：針對重癥肺炎、I型呼吸衰竭，予面罩吸氧（5-10L/min）、莫西沙星抗感染

• 新型冠狀病毒感染 重型：氧療（同上），先諾特韋/利托那韋抗病毒；地塞米松5mg/d減輕炎癥反應(yīng)，胸腺法新聯(lián)合靜脈人免疫球蛋白提高免疫

• 支氣管哮喘 急性發(fā)作期：布地奈德福莫特羅粉吸入劑160ug bid，吸入控制哮喘發(fā)作、平喘；氨溴索化痰，異丙托溴銨、布地奈德霧化吸入舒張氣道、平喘，多索茶堿解痙、抗炎

• 抗凝治療：那屈肝素抗凝治療

• 糾正低白蛋白血癥：靜脈人血白蛋白

PART.04

療效評價

上述治療6h后復(fù)查血氣，提示pH 7.49，PaO2 61.90 mmHg，PCO2 37.80 mmHg，BE 3.8mmol/L，cLac 1.5 mmol/L，氧合指數(shù)151.00mmHg，氧合指數(shù)進一步下降，提示病情危重。調(diào)整氧療/呼吸支持方案，改為無創(chuàng)通氣（NIV），依照癥狀、指脈氧調(diào)節(jié)參數(shù)，加強氣道管理、繼續(xù)俯臥通氣，經(jīng)上述治療后，進行評估：

1）一般狀態(tài)、生命體征：患者低氧狀態(tài)逐漸改善、體溫控制正常，一般狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)。

圖3 體溫單

2）呼吸功能：

表1 呼吸功能變化情況

圖4 氧合指數(shù)變化情況

3）炎癥指標(biāo)：

表2 CRP和PCT變化情況

圖5 炎癥指標(biāo)變化情況

4）新型冠狀病毒核酸（CT值 ）：

表3 新型冠狀病毒核酸CT值變化情況

5）影像學(xué)：

圖6 影像學(xué)變化情況

6）耐受情況評估：

• 臨床觀察：經(jīng)治療，患者自覺呼吸困難、胸悶等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肺部聽診哮鳴音迅速消失，濕啰音明顯減少，與此同時，患者精神狀態(tài)、飲食較前改善，總體而言，患者耐受程度良好，有較高的配合度

• 實驗室檢查：生命體征、氧合指數(shù)、炎癥指標(biāo)、免疫狀態(tài)及影像學(xué)等，均提示炎癥控制有效、呼吸功能改善

• 藥物及呼吸機耐受：通過對患者全方面護理，如俯臥通氣姿勢指導(dǎo)、加強呼吸機通氣面罩周邊軟防護等措施，降低患者較長時間俯臥通氣和呼吸機面罩帶來的不適感；此外，指導(dǎo)患者配合無創(chuàng)呼吸機呼吸，緩解人-機不協(xié)調(diào)帶來的緊張情緒，患者很快適應(yīng)，提高了氧療效率，盡快改善癥狀、盡早下機，全過程未發(fā)生嚴(yán)重藥物副作用。

PART.05

病例小結(jié)與診療體會

本病例有哮喘基礎(chǔ)疾病，是一類特殊患者群體。一般認(rèn)為，合并呼吸道基礎(chǔ)疾病的新冠病毒感染，更容易發(fā)展為重癥肺炎，反過來，過敏原、劇烈運動或上呼吸道感染是常見引起哮喘急性加重的誘因。新冠病毒與流感病毒相似，除了引起上呼吸道卡他癥狀外，也能直接攻擊肺部，因此，理論上推測感染新冠病毒也可能引起哮喘急性加重。針對這一問題，國內(nèi)外的科學(xué)家們開展了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)哮喘并不是新冠肺炎的常見合并癥或危險因素。2021年，美國研究人員發(fā)表的一項包含21309例新冠患者的Meta分析[1]表明，慢性阻塞性肺病是新冠肺炎病死的危險因素，但哮喘并不是，且其比值比（OR）傾向于“保護性”，相關(guān)研究結(jié)果如下圖所示。

圖7 包含21309例新冠患者的Meta分析結(jié)果

在基礎(chǔ)研究層面，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[2]，SARS-CoV-2通過結(jié)合氣道上皮細(xì)胞的ACE2（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶）受體進入人體細(xì)胞，引發(fā)一系列癥狀，而哮喘則以Th2為主要的免疫炎癥反應(yīng)，伴有IL-4、IL-5、IL-13等2型細(xì)胞因子水平升高。這些細(xì)胞因子能夠下調(diào)呼吸道上皮細(xì)胞ACE2的表達(dá)，從而降低哮喘患者感染新冠病毒后發(fā)展成重癥肺炎的風(fēng)險。其次，嗜酸性粒細(xì)胞是哮喘氣道浸潤的一種主要炎癥細(xì)胞，這種細(xì)胞可以減少感染后新冠病毒的負(fù)荷。哮喘的標(biāo)準(zhǔn)治療包括吸入型糖皮質(zhì)激素、過敏原免疫療法（AIT）和抗IgE單克隆抗體，這些治療也可能通過減輕炎癥或增強抗病毒防御能力來降低哮喘患者感染病毒的風(fēng)險。因此，哮喘“不易”感染新冠病毒，或者它不是新冠病毒病死率增加的危險因素，這是有理論依據(jù)的。

表4 相關(guān)研究結(jié)果[2]

當(dāng)哮喘患者“遇上”新冠，診療上存在以下主要難點：

1）診斷困難。哮喘加重與COVID-19 ARDS或肺炎可能會被混淆，尤其因其他呼吸道病毒引發(fā)哮喘加重時，上述兩種情況都可引發(fā)干咳、氣促、胸悶、呼吸困難。但當(dāng)哮喘患者出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、周身肌肉酸痛、納差、味覺、嗅覺減退等全身或局部癥狀時，特別是聚集性發(fā)病，應(yīng)高度警惕新冠感染的可能。胸部影像學(xué)檢查和病毒核酸PCR檢測可幫助鑒別診斷。

2）病情進展迅速。當(dāng)COVID-19引起重癥/危重癥新冠肺炎時，有可能“激惹”氣道，引起氣道炎癥加重、黏膜充血水腫、氣道平滑肌痙攣、分泌物增多，甚至堵塞管腔等，加重肺炎缺氧癥狀，嚴(yán)重時可引起呼吸衰竭、死亡。因此，對于新冠合并哮喘的治療，需要加強氣道管理，保證分泌物引流通暢，優(yōu)化個體化氧療/呼吸支持方案。

3）治療難點：激素+抗病毒治療。對于哮喘合并新冠感染，除了強化新冠肺炎治療，也要積極采取哮喘治療手段，包括早期霧化、支氣管擴張劑、吸入糖皮質(zhì)激素等。但使用全身劑量糖皮質(zhì)激素，可能會減緩病原體清除，目前，全身劑量激素在COVID-19治療中的時機、劑量和療程仍存在爭議。同時，既往認(rèn)為，抗新冠病毒藥物在發(fā)病5天內(nèi)應(yīng)用效果最佳，但本例患者轉(zhuǎn)入時病程已近10天，但新冠病毒核酸載量仍較高（CT值<30）且處于全身炎癥過度激活狀態(tài)，氧合指標(biāo)及影像學(xué)迅速惡化，故仍建議在積極抗新冠病毒治療的同時，小劑量激素短期應(yīng)用，以控制炎癥瀑布反應(yīng)并盡快清除病原體。

哮喘患者的宣教重點：

1）規(guī)范、規(guī)律用藥：無論目前病情控制如何，哮喘患者都應(yīng)遵循醫(yī)囑，規(guī)范、規(guī)律使用藥物，包括最普遍應(yīng)用的吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS），不應(yīng)自行停藥、減藥或?qū)で笪唇?jīng)驗證的“偏方”、“秘方”。正規(guī)醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)生的專業(yè)意見是確保治療連續(xù)性和防止哮喘急性發(fā)作的關(guān)鍵。要保證治療的連續(xù)性，貿(mào)然停藥或減藥都可能會導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險增加，增加重癥風(fēng)險。因此，哮喘患者的自我管理能力非常重要。

2）避免濫用藥物：哮喘患者一旦感染新冠，在使用退熱藥物時需警惕可能誘發(fā)藥物性哮喘，尤其是解熱鎮(zhèn)痛類藥物?；颊邞?yīng)避免盲目使用這些藥物，一旦出現(xiàn)胸悶、氣促、呼吸困難等癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)。

3）家用血氧監(jiān)測：建議有呼吸道基礎(chǔ)疾病的患者家中常備血氧飽和度監(jiān)測儀，以便隨時監(jiān)測血氧水平的變化。有助于及時發(fā)現(xiàn)肺炎或重癥的可能性，從而采取適當(dāng)?shù)尼t(yī)療措施。

病例點評

【點評專家介紹】

萬云焱 副主任醫(yī)師

山東省立醫(yī)院

山東省立醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士

山東省醫(yī)師協(xié)會呼吸疾病介入醫(yī)師分會常委兼秘書

山東省健康管理協(xié)會肺血管病學(xué)專業(yè)委員會常委

山東省醫(yī)師協(xié)會呼吸疾病介入醫(yī)師分會青年學(xué)組組長

華東六省呼吸介入?yún)f(xié)作組青年委員

山東省老年醫(yī)學(xué)學(xué)會腫瘤多學(xué)科診療專業(yè)委員會委員

山東省抗癌協(xié)會小細(xì)胞肺癌分會委員

本病例是一位57歲女性，既往支氣管哮喘病史30余年，因“發(fā)熱9天，加重伴呼吸困難7天”入院。外院CT提示雙肺肺炎、新型冠狀病毒核酸檢測陽性。經(jīng)治療呼吸困難癥狀加重，復(fù)測雙肺炎較前加重，結(jié)合氧合指數(shù)，臨床診斷為：1、重癥肺炎；2、I 型呼吸衰竭；3、新型冠狀病毒感染 重型；4、支氣管哮喘 急性發(fā)作期；5、低蛋白血癥。

該患者本身有哮喘基礎(chǔ)疾病，重癥肺炎同時合并支氣管哮喘急性發(fā)作，入院后予以積極先諾特韋/利托那韋抗病毒、喹諾酮類抗細(xì)菌、激素抗炎平喘、免疫調(diào)節(jié)，抗凝、營養(yǎng)支持等治療，并進行無創(chuàng)呼吸機呼吸支持、俯臥位通氣，患者體溫控制正常、氧合好轉(zhuǎn)、新冠病毒核酸轉(zhuǎn)陰、胸部CT提示炎癥明顯吸收，順利脫機出院，臨床療效顯著。

臨床研究提示，SARS-CoV-2感染并非導(dǎo)致哮喘加重的主要原因，COVID-19似乎不太可能直接引起哮喘急性加重。哮喘是否為COVID-19的危險因素尚無一致觀點，但多數(shù)研究傾向于認(rèn)為哮喘可能增加患者發(fā)展為COVID-19重癥的風(fēng)險。

對于COVID-19合并哮喘的治療，皮質(zhì)類固醇可用于改善COVID-19危重患者的預(yù)后；抗炎和支氣管擴張劑構(gòu)成了治療哮喘的主要方案；對于難治性或重度哮喘，生物治療是一個有效的選擇，能夠減少哮喘的急性發(fā)作。此外，抗病毒治療結(jié)合生物治療不僅能縮短SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時間，還能降低患者發(fā)展為重癥的風(fēng)險和死亡率。因此，在COVID-19感染患者中，尤其合并有基礎(chǔ)疾病和具有進展為重癥高風(fēng)險因素的患者，應(yīng)考慮積極使用這些治療手段。

參考文獻：

[1] Reyes FM, Hache-Marliere M, Karamanis D, et al. Assessment of the Association of COPD and Asthma with In-Hospital Mortality in Patients with COVID-19. A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression Analysis. J Clin Med. 2021 May 13;10(10):2087. doi: 10.3390/jcm10102087. PMID: 34068023; PMCID: PMC8152460.

[2] Wakabayashi M, Pawankar R, Narazaki H, et al. Coronavirus disease 2019 and asthma, allergic rhinitis: molecular mechanisms and host-environmental interactions. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2021 Feb 1;21(1):1-7.PMID: 33186186.

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺觀點