出品|眼健為實(shí)

作者|陳真真

過(guò)去幾年，減肥人士們可能都聽(tīng)說(shuō)過(guò)“司美格魯肽”的大名。憑借一周只用注射一次、快速減重這兩大標(biāo)簽，它很快就成了整個(gè)醫(yī)藥領(lǐng)域的現(xiàn)象級(jí)大單品。就連馬斯克都為它“帶過(guò)貨”，有網(wǎng)友在推特上問(wèn)馬斯克減肥秘訣是什么，馬斯克回答說(shuō)：斷食，以及，Wegovy（適應(yīng)癥為減重的司美格魯肽注射液），這讓我一個(gè)月減重18斤。

由于減肥的名聲太大，導(dǎo)致大家都已經(jīng)忽視了，它實(shí)際上是一款降糖藥，而非減肥藥。至少目前在中國(guó)，司美格魯肽適應(yīng)癥僅獲批用于2型糖尿病，尚未獲批用于減肥。

作為一款降糖藥，司美格魯肽可謂是優(yōu)點(diǎn)多多，除了降糖之外還有心血管保護(hù)作用，能減少心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、降低心血管疾病的死亡率，以及明確的減重效果。

而近期，司美格魯肽又迎來(lái)了一個(gè)重磅消息。2024年1月，諾和諾德司美格魯肽片（商品名：諾和忻）獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于治療2型糖尿病。這意味著，未來(lái)我國(guó)糖尿病患者可以實(shí)現(xiàn)口服司美格魯肽了！

“神藥”司美格魯肽順利實(shí)現(xiàn)口服，背后有怎樣歷史性的意義？相比于針劑，司美格魯肽口服制劑，療效和安全性如何？我國(guó)患者是否可以消費(fèi)得起？是否可以用于減重？本期《眼健為實(shí)》來(lái)揭秘！

1、司美格魯肽從注射變成了口服，技術(shù)到底有多“逆天”？

一直以來(lái)，司美格魯肽都是采用注射給藥。它的外形類(lèi)似一支筆，需要在使用前安裝上針頭，完成排氣，調(diào)好劑量刻度，消毒注射部位，再進(jìn)行注射。注射的過(guò)程中，很多新手都會(huì)先進(jìn)行一番心理建設(shè)，“戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢一針下去，有些許痛感”，一位初次嘗試注射的糖友這樣在社交媒體上記錄。

司美格魯肽注射方式需要一定操作技巧，并會(huì)帶來(lái)給藥創(chuàng)傷，且需要全程冷鏈，影響患者的依從性。因此研究人員一直希望找到更方便的給藥方式，比如口服給藥。

然而理想和現(xiàn)實(shí)總是有巨大的鴻溝。司美格魯肽屬于GLP-1RA類(lèi)藥物，實(shí)現(xiàn)口服一直是藥物制劑研發(fā)歷程上的難題。原因是，和胰島素一樣，司美格魯肽屬于多肽類(lèi)物質(zhì)，如果口服的話，還沒(méi)被胃腸吸收，就已經(jīng)被胃酸和消化道內(nèi)的蛋白酶破壞。

2019年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)司美格魯肽片劑上市，這意味著全球首個(gè)口服GLP-1RA類(lèi)藥物獲批，具有堪稱(chēng)里程碑的意義。要知道，胰島素自1921年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，全球至今仍未出現(xiàn)任何一款口服胰島素產(chǎn)品。

諾和諾德的科學(xué)家們創(chuàng)新性地使用了“SNAC吸收促進(jìn)劑”，將口服司美格魯肽分子生物利用度提高約100倍。

SNAC的全名叫（N-[(2-羥基苯甲酰)胺基]）辛酸鈉），這是一種腸道滲透促進(jìn)劑，可以和多肽一同粘附在胃粘膜上，從而促進(jìn)胃粘膜吸收。當(dāng)片劑成功進(jìn)入胃內(nèi)并崩解后，SNAC通過(guò)緩沖作用升高胃內(nèi)局部pH，中和了局部胃酸的酸性，減少了胃蛋白酶對(duì)司美格魯肽的降解。緊接著，SNAC結(jié)合到胃細(xì)胞的脂質(zhì)膜中，促進(jìn)司美格魯肽跨細(xì)胞膜快速吸收入血。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是藥物還沒(méi)有來(lái)得及被分解，就已經(jīng)被吸收了。

藥企從業(yè)者、美國(guó)阿拉巴馬分校遺傳學(xué)博士周葉斌曾撰文指出，這是一件“看似簡(jiǎn)單，實(shí)則很逆天”的事。最關(guān)鍵的是，這個(gè)創(chuàng)新技術(shù)為今后所有肽類(lèi)藥物都打下基礎(chǔ)，可以預(yù)見(jiàn)，未來(lái)各種口服胰島素都會(huì)陸續(xù)上市。

2、司美格魯肽片劑與針劑，療效和安全性是否有區(qū)別？

既然是全球第一款上市的口服GLP-1RA類(lèi)藥物，司美格魯肽片的效果是否會(huì)不如注射液體呢？

對(duì)此，諾和諾德的PIONEER系列臨床研究給出了結(jié)果：口服司美格魯肽不僅保留了注射劑的有效性和安全性，而且消除了注射劑相關(guān)的依從性問(wèn)題。

在有效性方面，司美格魯肽兩種劑型的量效曲線基本完全一致，兩種制劑均能顯著降低HbA1c水平，使HbA1c達(dá)標(biāo)率顯著提升最高達(dá)80%。在安全性方面，兩種制劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)均為胃腸道反應(yīng)，以輕中度惡心多見(jiàn)，隨時(shí)間推移而逐漸減少，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率與對(duì)照組類(lèi)似。

也就是說(shuō)，在臨床療效和安全性方面，司美格魯肽兩種劑型“不分伯仲”，均可實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效、安全降糖。

目前，這兩種劑型最顯著的區(qū)別在于使用頻率上，注射液是每周完成一次給藥，片劑則是每天服藥。此外，口服片劑無(wú)需冷鏈存儲(chǔ)和運(yùn)輸，對(duì)患者來(lái)說(shuō)，服用起來(lái)更方便。

3、價(jià)格貴不貴？是不是大眾可以消費(fèi)的？

司美格魯肽片劑被大眾接受的程度，還取決于一個(gè)關(guān)鍵因素，價(jià)格。

我們先來(lái)看看司美格魯肽針劑的價(jià)格。目前國(guó)內(nèi)司美格魯肽注射液主要有兩個(gè)規(guī)格，1.5ml或3ml，均為1.34mg/ml。在電商平臺(tái)上，1.5ml的價(jià)格約在700元，3ml的價(jià)格約在850元。公立醫(yī)院司美格魯肽（3ml）的價(jià)格則更低，約在716元/支。

司美格魯肽注射劑的用量為每次0.25mg~1mg，每周用藥1次，每月使用量約在1-4mg。如果購(gòu)買(mǎi)3ml規(guī)格的司美格魯肽注射液，則每個(gè)月使用價(jià)格約在180-850元。此外，注射劑型已經(jīng)進(jìn)入乙類(lèi)醫(yī)保，可報(bào)銷(xiāo)50%-80%費(fèi)用。如果有醫(yī)保能報(bào)銷(xiāo)，則每月使用司美格魯肽約在53.7-214元，患者負(fù)擔(dān)更輕。

目前，司美格魯肽片在國(guó)內(nèi)上市的價(jià)格還未公布。根據(jù)已經(jīng)上市的國(guó)家來(lái)看，在歐美地區(qū)的定價(jià)最高，不同劑量（3毫克/7毫克/14毫克）的司美格魯肽片（30片）價(jià)格均在935.77美元，每片約合人民幣223.9元。日本地區(qū)則定價(jià)最便宜，它們是按照劑量進(jìn)行定價(jià)的，最低的3毫克劑量6.8元/片，最高的14毫克劑量23.7元/片。

如果我國(guó)的定價(jià)參照日版司美格魯肽片價(jià)格來(lái)算，使用者每月使用價(jià)格約在200-700元，基本與國(guó)內(nèi)注射液價(jià)格持平。

司美格魯肽片進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，決定價(jià)格的因素很多，有業(yè)內(nèi)專(zhuān)家表示，口服片劑初始定價(jià)則可能較高，是否能納入醫(yī)保也還不明確。

如果真的能以較低的價(jià)格進(jìn)入市場(chǎng)，那無(wú)疑將造福了眾多糖尿病患者。

4、新上市的司美格魯肽片，是否可以用于減重？

司美格魯肽片上市后，相信不少減肥人士都會(huì)盯上這款“口服降糖藥”。甚至在國(guó)內(nèi)，已經(jīng)有不少人通過(guò)代購(gòu)的方式，吃上了司美格魯肽片。在某社交軟件上，有用戶(hù)分享了自己通過(guò)代購(gòu)買(mǎi)來(lái)的“日版口服司美格魯肽”的服用感受，“雖然瘦了，但是副作用很大”，“惡心嘔吐拉肚，一周瘦了3公斤。”

必須強(qiáng)調(diào)的是，目前，司美格魯肽片的減重適應(yīng)癥仍在Ⅲ期臨床階段，且尚未在任何國(guó)家和地區(qū)獲批可以用于減重。此次在我國(guó)獲批的口服司美格魯肽片，其適應(yīng)癥也并不包括減重。

即便是適應(yīng)癥為減重的司美格魯肽注射液，美國(guó)FDA也嚴(yán)格限制了其用于減肥的適應(yīng)癥：適用于成年人體重指數(shù)BMI≥30kg/㎡的患者；伴有至少一種體重相關(guān)疾?。ㄈ绺哐獕?、2型糖尿病、高膽固醇）的成年超重人群BMI≥27kg/㎡。超適應(yīng)癥使用不僅不會(huì)帶來(lái)任何益處，反而會(huì)將自己暴露在風(fēng)險(xiǎn)之中，切勿盲目使用。

根據(jù)此前司美格魯肽針劑在減重領(lǐng)域出現(xiàn)的種種濫用、超適應(yīng)癥使用情況，可以推測(cè)，司美格魯肽片上市后，也會(huì)出現(xiàn)一些使用亂象。這些亂象背后，有利益的追逐，也有對(duì)美的追求，然而，合理使用才能讓新藥發(fā)揮最大優(yōu)勢(shì)，讓每個(gè)患者真正受益。

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【12】口服版司美格魯肽中國(guó)上市用于糖尿病，制劑創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)口服https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_26193699

【13】司美格魯肽片國(guó)內(nèi)獲批，歐美定價(jià)最高、日本最低

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