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在第一個(gè)抗新冠口服藥molnupiravir，也就是默克公司的一度明星產(chǎn)品最近連遭噩耗的打擊之后（在美國(guó)FDA評(píng)審委員會(huì)快一半人之后，法國(guó)衛(wèi)生當(dāng)局暫時(shí)拒絕了該藥緊急上市的申請(qǐng)，理由是效果一般般而且可能有誘導(dǎo)DNA突變的潛在危險(xiǎn)【1】），它的最大對(duì)手輝瑞家的口服藥PAXLOVID今天又再一次迎來(lái)了好消息：

根據(jù)輝瑞的新聞公布稿【2】，他們臨床試驗(yàn)的最終結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有重癥高危情況的新冠患者，如果在發(fā)病早期服藥的話（癥狀出現(xiàn)的3天或者5天內(nèi)），PAXLOVID可以把重癥住院和死亡率降低接近90%。

這是一個(gè)樣本量高達(dá)2246人試驗(yàn)的終結(jié)果，統(tǒng)計(jì)效驗(yàn)力十足，而且改善的幅度和之前放出的中期數(shù)據(jù)相差無(wú)幾。這樣，默克藥molnupiravir高開(kāi)低走的教訓(xùn)就避免了。如果大家認(rèn)真讀過(guò)本號(hào)的話，也許記得molnupiravir推出中期數(shù)據(jù)的時(shí)候，療效是50%的保護(hù)率，藥廠和FDA都很激動(dòng)，就在第一時(shí)間提交了緊急使用授權(quán)申請(qǐng)，不成想最終的結(jié)果出來(lái)后療效跌了小一半。所以FDA對(duì)輝瑞說(shuō)的話就謹(jǐn)慎多，說(shuō)你們還是等到最終結(jié)果出來(lái)之后再申請(qǐng)吧！

好在這個(gè)最終的結(jié)果沒(méi)有讓人失望。

在輝瑞的這一次新聞發(fā)布中，另一個(gè)美麗的銀邊是，在另一個(gè)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)中，PAXLOVID在非高危的標(biāo)準(zhǔn)人群中對(duì)住院重癥死亡的保護(hù)率也達(dá)到了70%（這是中期數(shù)據(jù)而非最終結(jié)果）， 這樣一下子就把該藥潛在的適用人群大大擴(kuò)大了，也就是說(shuō)，把輝瑞的市場(chǎng)增大了。

那么針對(duì)現(xiàn)今大家最關(guān)注的的奧米克戎變體呢？輝瑞也沒(méi)閑著。他們體外的生化細(xì)胞試驗(yàn)表明，這個(gè)藥抑制奧米克戎變體蛋白酶活性的能力紋絲不動(dòng)，所以它也能抗奧米克戎。所以很多大媒體用了這個(gè)數(shù)據(jù)當(dāng)了新聞?lì)^條【3】。

其實(shí)這沒(méi)什么可讓人“驚”喜的，因?yàn)橐徊閵W米克戎的基因序列就知道了。這個(gè)毒株上有突變50多個(gè)，其中30多個(gè)分布在負(fù)責(zé)毒性/抗原性和傳染性的刺突蛋白上，而在和PAXLOVID療效最相關(guān)的病毒蛋白酶基因上，只有一個(gè)點(diǎn)突變，而且不影響它的功能，所以這個(gè)藥當(dāng)然可以繼續(xù)對(duì)付奧米克戎了。

下面是一個(gè)新冠刺突蛋白的立體圖，從上到下依次是原始毒株，德?tīng)査凅w，奧米克戎。這個(gè)本來(lái)本來(lái)已經(jīng)讓人夠頭疼的德?tīng)査?個(gè)突變分布在刺突上，而奧米克戎有密密麻麻34個(gè)，看上去有點(diǎn)瘆人，而且其中很多就是在刺突蛋白和抗體結(jié)合的表面上（紅色點(diǎn)），那么疫苗誘導(dǎo)出來(lái)的抗體對(duì)他們失效也就在所難免了，真實(shí)世界的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)輝瑞疫苗對(duì)奧米克戎造成的重癥住院率的保護(hù)率下降到了70%， 對(duì)所有感染的防護(hù)率下降到33%。

https://twitter.com/BalazsLab/status/1470727011597389833

奧米克戎這個(gè)怪物出現(xiàn)的根本原因是，它是新冠病毒在和人類(lèi)三道防線的長(zhǎng)期纏斗中百煉成鋼而后脫穎而出的。這三道防線就是，人類(lèi)在自然感染后的免疫防御，或者是疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫防御，或者在發(fā)病早期靜脈注射的中和抗體。而這些防御體系專(zhuān)門(mén)瞄準(zhǔn)的主要是新冠病毒的刺突蛋白，和人類(lèi)細(xì)胞的結(jié)合部位，也就難怪病毒在復(fù)制中如果剛好突變點(diǎn)在這個(gè)區(qū)域，他們就有更高的幾率獲得逃逸抗體攻擊的能力，從而在和宿主的苦戰(zhàn)中存活下來(lái)。這樣的新毒株一旦冒頭，再去傳染一個(gè)新個(gè)體，那就顯得威力無(wú)窮了。

提到這個(gè)中和抗體治療，說(shuō)來(lái)也好笑，美國(guó)佛州的共和黨州長(zhǎng)不支持新冠疫苗，但是對(duì)染冠后的抗體治療卻很熱心，在全州開(kāi)了無(wú)數(shù)家快捷輸液中心給拒打疫苗后感染的民眾注射?？上У氖?，抗體雞尾酒療法大概是奧米克戎最大的犧牲品了，根據(jù)北京大學(xué)的一個(gè)預(yù)發(fā)版論文，再生元抗體雞尾酒（也就是拯救特朗普性命的那種藥）針對(duì)奧米克戎完全失靈，禮來(lái)的也不行了，阿斯利康雞尾酒中的一種抗體失效，剩下的一個(gè)還可以【5】?？磥?lái)這個(gè)佛州州長(zhǎng)DenSantis的簡(jiǎn)易抗體流動(dòng)站在短期內(nèi)要關(guān)門(mén)了。

在疫苗和抗體藥對(duì)奧米克戎挫折不斷的時(shí)候，也難怪很多人把求救的目光投向了口服藥。歸總來(lái)看它有三個(gè)好處，第一個(gè)是對(duì)信服疫苗的人，即便是在接種后也難免有被奧米克戎擊穿的可能，口服藥給我們一個(gè)應(yīng)急的方案；第二個(gè)是對(duì)拒打疫苗的人，被感染后有一個(gè)比羥氯喹和伊維菌素（也就是俗稱(chēng)的馬藥）更靠譜的法子；第三個(gè)好處的受益人是大家所有人：口服藥不怕突變體，任你是阿爾法，貝塔，伽馬，德?tīng)査?，奧米克戎，它們都可以對(duì)付。

但要我說(shuō)，這第三個(gè)好處要打一點(diǎn)折扣。現(xiàn)在尚無(wú)對(duì)口服藥有抗性的毒株，是因?yàn)榭诜幧形创笠?guī)模使用而已。而一旦口服藥象疫苗與中和抗體雞尾酒一樣廣泛使用后，其抗性株只怕也會(huì)如雨后春筍般地涌現(xiàn)。其實(shí)這樣一個(gè)活生生的例子已經(jīng)在一個(gè)真實(shí)的病人中發(fā)生了【6】。

這是一位70歲的得了淋巴癌的老太太，而且使用了對(duì)免疫系統(tǒng)有較強(qiáng)副作用的抗體加化療的藥物，換句話說(shuō)關(guān)鍵詞是她是一位免疫有缺陷的病人。要說(shuō)這個(gè)慢性的免疫缺陷對(duì)新冠感染預(yù)后的影響真是一個(gè)神秘問(wèn)題。一方面，免疫受損或許讓病人長(zhǎng)期虛弱，成為新冠感染最容易的靶子和受害者。一個(gè)最著名的例子就是美國(guó)前國(guó)務(wù)卿鮑威爾，他患有多樣性骨髓瘤，這是生產(chǎn)抗體的B細(xì)胞的一種病，所以他在感染新冠后，他接種的兩劑新冠疫苗還是沒(méi)能救得了他的命。

但是這位得了淋巴瘤的病人又有不同，在確診后她迅速發(fā)展出新冠的各種典型癥狀，比如喪失味覺(jué)嗅覺(jué)，流鼻涕，急性發(fā)燒，肺部掃描發(fā)現(xiàn)毛玻璃樣陰影。不過(guò)，奇怪的是，這么虛的一個(gè)人，卻一直沒(méi)有惡化到血氧不足呼吸困難要上呼吸機(jī)的程度。不過(guò)這個(gè)病人受的罪大了，她持續(xù)地發(fā)燒長(zhǎng)達(dá)兩個(gè)月之久。

苦盡甘來(lái)，瑞德西韋，當(dāng)時(shí)還是人民的希望，得到了FDA緊急的授權(quán)，這也是迄今為止唯一一個(gè)得到了大規(guī)模使用的抗新冠藥，所以這位病人用上了。最初的效果還不錯(cuò)，馬上退燒，血內(nèi)過(guò)敏因子下降，呼吸道病毒載量下降，肺部陰影也開(kāi)始消退了。

在10天的療程里，醫(yī)院對(duì)她定期取樣，分離病毒，測(cè)序。一個(gè)令人不安的結(jié)果在第7天開(kāi)始顯現(xiàn)，一個(gè)特異性的突變毒株開(kāi)始在她體內(nèi)出現(xiàn)，并很快占據(jù)了優(yōu)勢(shì)，突變的位置恰恰是在瑞德西韋所攻擊的新冠病毒核酸合成酶。對(duì)這個(gè)突變體的生化和結(jié)構(gòu)研究認(rèn)為，瑞德西韋對(duì)該突變株的抑制能力下降了6倍。這是一個(gè)抗病毒藥催生抗性毒株的強(qiáng)有力證據(jù)。

瑞德西韋必須靠輸液給藥的特點(diǎn)，極大地限制了它的廣泛應(yīng)用，可以想象，當(dāng)疫情繼續(xù)擴(kuò)散，輝瑞和默克的口服藥片走進(jìn)千家萬(wàn)戶大規(guī)模使用的時(shí)候，這樣的情景難免不被重演，而且放大很多倍，更何況默克那個(gè)藥物本來(lái)就有促進(jìn)病毒突變的能力。到時(shí)候也就不限于僅僅是免疫缺陷的病人了。

所以，幻想有了抗冠口服藥就回到“正?！?，這是不切實(shí)際的。換句話說(shuō)，新冠前的常態(tài)可能根本就回不去了。

在2020年初，疫情剛起的時(shí)候，有一個(gè)流行的說(shuō)法叫做“拉平曲線”，就是采用強(qiáng)有力的lockdown，口罩，隔離等公共衛(wèi)生手段，控制重癥病例數(shù)量不形成尖峰，確保醫(yī)療系統(tǒng)不至于被壓垮，那么要熬到什么時(shí)候呢？

等疫苗。

等到了疫苗出來(lái)之后全體接種了，我們也就戰(zhàn)勝了新冠，可以回到前新冠的時(shí)光了。這是很多人當(dāng)時(shí)的夢(mèng)想。

我們已經(jīng)有了好得不能再好的疫苗了，兩個(gè)RNA疫苗的初始保護(hù)率都在90%以上，直逼人類(lèi)歷史上最成功的麻疹疫苗。但是在好消息宣布的一年之后，我們進(jìn)入2021的嚴(yán)冬時(shí)候，世界上很多地方又陷入了病例激增醫(yī)院吃緊的危急狀況，這是為什么呢？

有人說(shuō)，這是反疫苗人士惹的禍，是他們給推廣疫苗造成了困難。而實(shí)際的狀況是即便是接種率很高的國(guó)家也難逃疫情繼續(xù)蔓延的命運(yùn)，比如英國(guó)和德國(guó)。

這其中的原因主要是當(dāng)初太多的公衛(wèi)專(zhuān)家把全部的希望都寄托在疫苗上，給了公眾一個(gè)錯(cuò)覺(jué)，同時(shí)沒(méi)有特別過(guò)硬的公共衛(wèi)生和行政手段，造成了病例依然激增，雖然死亡率和住院率大大下降了，但是有傳播就有突變，而且全球疫情一盤(pán)棋，任何一個(gè)國(guó)家出現(xiàn)特別強(qiáng)的突變株都會(huì)最終占領(lǐng)全世界，比如來(lái)自英國(guó)阿爾法，來(lái)自印度的德?tīng)査?，和現(xiàn)在這個(gè)來(lái)路尚不清楚的奧米克戎（南非是發(fā)現(xiàn)地，但不一定是起源），那么在絕對(duì)病例大增的同時(shí)，重癥死亡曲線也難免不上升，這樣醫(yī)療體系的負(fù)荷就厄運(yùn)難逃。就，傳播力越是強(qiáng)的變異株，越會(huì)造成疫苗保護(hù)力的下降，同時(shí)伴隨體內(nèi)免疫抗性隨時(shí)間的減退，就象下面這個(gè)圖展示的這樣：

美國(guó)獲批的三種疫苗的保護(hù)率隨時(shí)間的下降

現(xiàn)在輝瑞的口服藥PAXLOVID，有效率接近90%，和一年前他們率先推出的疫苗一樣，這也是一個(gè)好的不能再好的結(jié)果了（對(duì)抗病毒藥來(lái)說(shuō)），那么PAXLOVID會(huì)重蹈新冠疫苗的覆轍而逐漸失效嗎？從推廣疫苗這一年來(lái)層出不窮的突變體看，不樂(lè)觀。

就拿奧米克戎來(lái)說(shuō)，這個(gè)悲劇其實(shí)早在一年前就在實(shí)驗(yàn)室中被預(yù)警了，只是這個(gè)警報(bào)沒(méi)人留意，或者就是留了意也無(wú)能為力。

也許讀者記得我們?cè)谝荒昵鞍l(fā)的，副標(biāo)題叫做“三個(gè)突變，徹底打掉中和抗體的保護(hù)力”。這篇文章介紹的一個(gè)研究是，葛蘭素史克的科學(xué)團(tuán)隊(duì)用低濃度的新冠病人血清培養(yǎng)和篩選毒株，結(jié)果在傳了14代之后，毒株在它的刺突蛋白上發(fā)育出了三個(gè)突變體，讓它完全逃脫了中和抗體的體外抑制?；剡^(guò)頭來(lái)看，這個(gè)人工突變體和奧米克戎相比還真有類(lèi)似之處：

• 第一個(gè)是在位置140處一個(gè)苯丙胺酸殘基的缺失，而奧米克戎是在一個(gè)很近的位置142處有一個(gè)突變，并在143處也有三個(gè)氨基酸的缺失；

• 第二個(gè)突變是位于新冠病毒抗原性最強(qiáng)的位置484位的谷氨酸殘基。奧米克戎恰好也有在這個(gè)位置上的突變。

• 只有這第三個(gè)位點(diǎn)的變化和奧米克戎無(wú)相似之處。

所以說(shuō)，從這個(gè)對(duì)比來(lái)看，把這一個(gè)一年前的實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)物叫做一個(gè)小號(hào)奧米克戎也不過(guò)分。后來(lái)在這個(gè)基礎(chǔ)研究工作發(fā)表在權(quán)威的《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)上》，它的目的就是為了表明如果不掐斷傳播的話，病毒自然進(jìn)化的能力有多強(qiáng)。那么這個(gè)小號(hào)奧米克戎發(fā)出的預(yù)警，激發(fā)了世界的警覺(jué)嗎？促進(jìn)了世界采取了行動(dòng)防止大號(hào)奧米克戎的自然發(fā)生了嗎？

當(dāng)然沒(méi)有。

而且，對(duì)抗病毒藥來(lái)說(shuō)，一個(gè)更悲觀的事實(shí)是，一旦抗藥性變異毒株占了優(yōu)讓?zhuān)幬锸Я诵?，藥就基本死了，而不象RNA疫苗那樣，還能相對(duì)簡(jiǎn)單快速地推出根據(jù)變體序列而設(shè)計(jì)的更新版疫苗。

因?yàn)橹圃煲粋€(gè)能入藥的新化學(xué)小分子，比改變核酸疫苗的序列要難太多了。

最后再提一句molnupiravir。在FDA以接近票數(shù)通過(guò)了對(duì)它的推薦之后，F(xiàn)DA卻一直遲遲沒(méi)有做出正式?jīng)Q定，這對(duì)默克來(lái)說(shuō)不是個(gè)好兆頭。FDA可能在等，因?yàn)樗麄円苍谶@個(gè)藥物溫吞水一樣的療效和潛在誘發(fā)突變的危險(xiǎn)之間糾結(jié)。如果輝瑞的最終數(shù)據(jù)過(guò)硬的話，很可能就幫了他們一個(gè)大忙，干脆就學(xué)法國(guó)，直接對(duì)molnupiravir說(shuō)不了。

但是在我看molnupiravir還是應(yīng)該批，因?yàn)閷?duì)付新冠這樣一個(gè)狡猾多變的敵人，人類(lèi)真的是急需一個(gè)更加豐富的工具箱。在制藥業(yè)中，雙管齊下甚至是多管齊下的方略尤為重要。比如默克藥對(duì)新冠的攻擊點(diǎn)是它的RNA合成酶，而輝瑞藥的靶子是病毒的蛋白質(zhì)裂解酶，這樣兩個(gè)藥物的組合也許能達(dá)到1+1大于2的效果。

藥物組合的成功例子還能從上面那位70歲免疫系統(tǒng)紊亂的病人身上看出，在瑞德西韋的療程結(jié)束后，她的情況再度惡化，這是因?yàn)樗拿庖呦到y(tǒng)實(shí)在薄弱，甚至都不能清除瑞德西韋攻擊后僅存的痕量病毒。好在醫(yī)院給她特別申請(qǐng)了再生員抗體雞尾酒的緊急使用。這就是一個(gè)典型的雙管道齊下的例子，因?yàn)槿鸬挛黜f負(fù)責(zé)抑制病毒核酸的復(fù)制和擴(kuò)張，單抗雞尾酒負(fù)責(zé)阻斷已存在病毒和宿主細(xì)胞的結(jié)合。

所以她治愈出院了。

（圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)）

參考資料：

【1】https://endpts.com/covid-19-roundup-french-regulators-not-ready-to-give-molnupiravir-the-ok-chinas-first-antibody-cocktail-proves-effective-against-omicron/

【2】https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results

【3】https://www.wsj.com/articles/pfizer-says-its-covid-19-pill-likely-works-against-omicron-11639482302

https://www.cbsnews.com/news/covid-vaccine-omicron-variant-pfizer-hospitalization-effectiveness/

【5】https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.07.470392v1

【6】https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.11.08.21266069v1.full.pdf

END

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