人類大腦皮層最外層的褶皺里，藏著一群特殊的神經(jīng)元。它們讓我們能夠進(jìn)行復(fù)雜的認(rèn)知和計(jì)算，卻也在一種疾病面前格外脆弱。

4月1日發(fā)表在《自然》雜志上的兩篇論文揭示，多發(fā)性硬化癥（MS）患者大腦萎縮的關(guān)鍵機(jī)制，正與這些神經(jīng)元的獨(dú)特命運(yùn)有關(guān)。劍橋大學(xué)發(fā)育神經(jīng)科學(xué)家David Rowitch表示，理解MS如何殺死腦細(xì)胞，有助于設(shè)計(jì)出預(yù)防認(rèn)知衰退的治療方案。

美國每年約有1萬人確診MS?；颊叩拿庖呦到y(tǒng)攻擊大腦神經(jīng)元，引發(fā)炎癥，導(dǎo)致肌肉無力、刺痛和疼痛等不可預(yù)測(cè)的癥狀發(fā)作。研究長期聚焦于疾病如何使神經(jīng)纖維失去髓鞘——這層脂肪絕緣物質(zhì)幫助神經(jīng)傳遞信號(hào)。但疾病進(jìn)入第二階段后，大腦神經(jīng)元開始死亡，患者認(rèn)知能力急劇下滑，記憶和推理出現(xiàn)困難，大腦逐漸萎縮。

"針對(duì)這一階段，目前真的沒有治療方法，"加州大學(xué)舊金山分校神經(jīng)科學(xué)家Steve Fancy坦言。

此前研究已發(fā)現(xiàn)，人類皮層中有一類神經(jīng)元在MS進(jìn)展期特別容易退化。這些被稱為CUX2神經(jīng)元的細(xì)胞，構(gòu)成了皮層中兩個(gè)關(guān)鍵層，對(duì)認(rèn)知和計(jì)算功能至關(guān)重要。Fancy指出，這些腦區(qū)"對(duì)構(gòu)成人類特質(zhì)非常重要"。

CUX2細(xì)胞在大腦發(fā)育期快速增殖，但這種高速運(yùn)轉(zhuǎn)是有代價(jià)的——它們積累DNA損傷的風(fēng)險(xiǎn)更高。

第一篇論文中，研究團(tuán)隊(duì)識(shí)別出一套對(duì)CUX2細(xì)胞早期生存至關(guān)重要的DNA修復(fù)機(jī)制。這些細(xì)胞利用一種名為ATF4的蛋白啟動(dòng)DNA修復(fù)反應(yīng)，防止神經(jīng)元發(fā)育過程中的損傷。當(dāng)研究人員在小鼠體內(nèi)關(guān)閉ATF4后，其大腦中的CUX2神經(jīng)元迅速死亡。

第二項(xiàng)發(fā)現(xiàn)指向DNA損傷是CUX2細(xì)胞退化的主因。在MS患者腦組織樣本中，CUX2神經(jīng)元所在層級(jí)的DNA損傷水平顯著高于健康大腦。研究團(tuán)隊(duì)還觀察了 engineered 發(fā)展出MS樣癥狀的小鼠，發(fā)現(xiàn)CUX2細(xì)胞正是死于DNA損傷。

研究人員推測(cè)，這些細(xì)胞在發(fā)育早期面臨的DNA損傷，可能使其在晚年更加脆弱。當(dāng)MS引發(fā)的炎癥肆虐時(shí)，它們已無力承受。"我們看到一個(gè)一致的主題：這些細(xì)胞就是不太能應(yīng)對(duì)這種額外壓力，"Rowitch說。

這套細(xì)胞自帶的修復(fù)工具包，終究跟不上疾病破壞的速度。