2024年秋天，西西里島的埃特納火山上，72歲的唐娜·古斯塔夫森張開雙臂，迎風(fēng)慶祝她與丈夫埃德的50周年結(jié)婚紀(jì)念日。身后是歐洲最高的活火山，腳下是蔚藍(lán)的地中海，而她的身體里，曾經(jīng)住著一個(gè)差點(diǎn)奪走一切的“不速之客”——胰腺癌。

六年前，66歲的她被告知患上了被稱為“癌王”的胰腺癌。六年后，她不僅活著，而且“能做的事情沒有任何限制”。她說：“這對(duì)我來說，絕對(duì)是一個(gè)奇跡?！?/p>

這個(gè)奇跡的名字，叫做autogene cevumeran——一種為每位患者量身定制的mRNA癌癥疫苗。唐娜是全世界第一位接種這款疫苗的人。她一共打了9劑：8劑在初始治療階段，1劑在化療結(jié)束后作為加強(qiáng)。

她的故事，不僅是個(gè)人命運(yùn)的逆轉(zhuǎn)，更是一扇窗，讓我們看到mRNA技術(shù)如何在新冠疫苗之外，悄悄改變著人類對(duì)抗癌癥的方式。

圖源MSKCC官網(wǎng)（侵刪）

異國他鄉(xiāng)的診斷——一場來自澳大利亞的晴天霹靂

2019年末，66歲的唐娜·古斯塔夫森和丈夫埃德正在澳大利亞，探望他們?nèi)齻€(gè)女兒中移居海外的那一位。那是再尋常不過的家庭團(tuán)聚，直到唐娜的身體開始傳遞不安的信號(hào)。

她感到疲憊、食欲下降、腹部隱隱不適。起初以為是旅途勞頓，直到癥狀持續(xù)加重，她才在當(dāng)?shù)鼐歪t(yī)。

檢查結(jié)果出來的那一刻，空氣凝固了。

胰腺癌。

“我當(dāng)時(shí)嚇壞了，腦子里立刻浮現(xiàn)出孩子們的身影。”唐娜后來回憶說，語氣中仍殘留著當(dāng)時(shí)的驚恐，“我們問醫(yī)生，‘你確定嗎？你是不是走錯(cuò)房間了？’”

這不是一個(gè)無理的反應(yīng)。在絕大多數(shù)人的認(rèn)知中，胰腺癌幾乎等同于死亡判決。根據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)發(fā)布的《2026年癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告》，胰腺癌的五年相對(duì)生存率約為13%，在所有常見惡性腫瘤中排名倒數(shù)第一。中國國家癌癥中心的數(shù)據(jù)更低——僅為8.5%。

更殘酷的是，僅有15%-20%的患者能夠在腫瘤尚局限于胰腺時(shí)被及時(shí)診斷。大多數(shù)患者在確診時(shí)，癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散到肝臟等遠(yuǎn)處器官，手術(shù)機(jī)會(huì)喪失，中位生存時(shí)間通常以“月”為單位計(jì)算。

唐娜和埃德沒有在絕望中停留太久?！拔覀儧Q心盡一切可能戰(zhàn)勝病魔?！彼f。他們收拾行李，立刻返回美國，直奔紀(jì)念斯隆-凱特琳（MSK）癌癥中心。

一劑定制的希望——“它聽起來太棒了，我們決定試試”

在MSK，唐娜見到了一個(gè)多學(xué)科的頂尖醫(yī)療團(tuán)隊(duì)：外科醫(yī)生杰弗里·德雷賓博士、腫瘤內(nèi)科醫(yī)生艾琳·奧萊利博士，以及一位正在推進(jìn)一項(xiàng)全新臨床試驗(yàn)的醫(yī)學(xué)科學(xué)家——維諾德·巴拉錢德蘭博士。

德雷賓博士告訴唐娜，她的腫瘤可以通過手術(shù)切除。但有件事引起了他的特別關(guān)注：唐娜可能符合一項(xiàng)剛剛啟動(dòng)的I期臨床試驗(yàn)的條件。這項(xiàng)試驗(yàn)正在測試一種前所未有的治療方法——一種根據(jù)每位患者腫瘤的獨(dú)特基因突變“量身定制”的mRNA癌癥疫苗，名為autogene cevumeran（BNT122，RO7198457）。

接下來的對(duì)話，唐娜至今記憶猶新。

醫(yī)生們向她詳細(xì)解釋了每一步：首先，她的胰腺腫瘤將通過手術(shù)完整切除。切除的腫瘤組織不會(huì)被丟棄，而是被迅速送往德國BioNTech公司。在那里，科學(xué)家將對(duì)腫瘤進(jìn)行全基因組測序，找出最多20種最可能被免疫系統(tǒng)識(shí)別為“外來入侵者”的特異性突變——即新抗原。然后，BioNTech將據(jù)此設(shè)計(jì)和生產(chǎn)一支獨(dú)一無二的mRNA疫苗，編碼這些新抗原序列。疫苗會(huì)被送回紐約，通過靜脈輸注進(jìn)入唐娜體內(nèi)。之后，她將接受免疫治療藥物和標(biāo)準(zhǔn)化療，最后再補(bǔ)種一劑加強(qiáng)疫苗。

“他們描述了如何從我的腫瘤中提取一部分組織來制作個(gè)性化疫苗，聽起來太棒了?！碧颇日f，語氣中帶著不可思議的驚嘆，“我和丈夫一度擔(dān)心會(huì)因此推遲化療，但所有醫(yī)生都讓我感到非常安心，所以我們鼓起勇氣，決定‘試試看’?！?/p>

“試試看”這三個(gè)字，輕描淡寫間，藏著一個(gè)家庭在巨大恐懼面前做出的大膽抉擇。唐娜成為了這項(xiàng)后來登上國際學(xué)術(shù)會(huì)議頭條的I期臨床試驗(yàn)的第一位受試者。

疫苗、化療與疫情——“每一劑都像在為我而戰(zhàn)”

唐娜的治療在2019年底至2020年上半年展開。這個(gè)時(shí)間線有一個(gè)不可忽略的背景：新冠疫情正在全球暴發(fā)。

她的治療方案分為幾個(gè)階段：首先接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑阿替利珠單抗；隨后是8劑個(gè)性化mRNA疫苗的輸注；然后是標(biāo)準(zhǔn)化療方案mFOLFIRINOX；化療結(jié)束后，再補(bǔ)種第9劑疫苗作為加強(qiáng)。

“化療對(duì)我的身體負(fù)擔(dān)很重?！碧颇忍寡?。mFOLFIRINOX是目前胰腺癌術(shù)后輔助化療的最強(qiáng)方案之一，副作用包括嚴(yán)重的惡心、疲勞、食欲喪失和血細(xì)胞減少。許多患者在這個(gè)階段需要減少劑量甚至中斷治療。

但疫苗的體驗(yàn)，卻與化療截然不同。“疫苗的副作用很小，而且持續(xù)時(shí)間也不長。”唐娜回憶說。最常見的不良反應(yīng)是注射后短暫的發(fā)熱和疲勞，通常在24小時(shí)內(nèi)自行消退。這與新冠mRNA疫苗的副作用譜高度相似——這并非巧合，因?yàn)閍utogene cevumeran和BioNTech-輝瑞的新冠疫苗，用的是同一套mRNA技術(shù)平臺(tái)。

真正的挑戰(zhàn)來自外部。2020年初，紐約成為美國新冠疫情的震中?！爱?dāng)時(shí)正值新冠疫情初期，往返接受治療很難保證安全?！碧颇日f，“但MSK全程給予了我極大的幫助。”

9劑疫苗。從深冬到盛夏，從紐約封城到疫情緩解。唐娜完成了全部治療。

金婚見證——西西里島上的奇跡

治療結(jié)束后，唐娜進(jìn)入了為期數(shù)年的隨訪階段。每隔幾個(gè)月，她會(huì)回到MSK接受影像學(xué)檢查和血液檢測，監(jiān)測癌癥是否復(fù)發(fā)。

一年過去了。兩年過去了。五年過去了。

癌癥沒有復(fù)發(fā)。

2024年，唐娜和丈夫埃德站在西西里島的埃特納火山上，慶祝他們的50周年結(jié)婚紀(jì)念日——金婚。

半個(gè)世紀(jì)的婚姻本就稀有。在胰腺癌術(shù)后慶祝金婚，更是近乎不可思議。

“我能做的事情沒有任何限制。”唐娜說，“所以對(duì)我來說，這絕對(duì)是一個(gè)奇跡。”

如今，唐娜和埃德仍然經(jīng)常旅行，與三個(gè)女兒和六個(gè)孫輩共度時(shí)光。確診六年后，她的生活恢復(fù)到了癌癥前那個(gè)熟悉的軌道——旅行、家庭聚會(huì)、節(jié)假日慶祝。除了對(duì)健康更加珍惜之外，一切似乎和從前一樣。但唐娜知道，她的身體里有一支由9劑疫苗訓(xùn)練出來的免疫大軍，正一刻不停地巡邏，識(shí)別并摧毀任何可能卷土重來的癌細(xì)胞。

9劑疫苗背后的科學(xué)——教會(huì)免疫系統(tǒng)“認(rèn)敵”

唐娜的故事不是偶然。它的背后，是一套歷經(jīng)十年積累才從理論走向臨床的完整科學(xué)體系。

01 新抗原：癌細(xì)胞的致命“身份證”

故事要從一個(gè)核心問題開始：為什么有些人的免疫系統(tǒng)能識(shí)別并攻擊胰腺癌細(xì)胞，而大多數(shù)人的免疫系統(tǒng)卻對(duì)腫瘤“視而不見”？

十年前，巴拉錢德蘭博士決定從“幸存者”入手。他的團(tuán)隊(duì)分析了長期存活胰腺癌患者的腫瘤樣本，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵線索：這些患者的腫瘤中聚集著大量免疫T細(xì)胞，仿佛免疫系統(tǒng)正在與癌細(xì)胞進(jìn)行一場持久戰(zhàn)。進(jìn)一步分析揭示，這些T細(xì)胞識(shí)別的，是腫瘤細(xì)胞表面一組特殊的蛋白質(zhì)——新抗原。

新抗原是怎么來的？當(dāng)癌細(xì)胞瘋狂分裂時(shí)，會(huì)發(fā)生大量基因突變。有些突變會(huì)產(chǎn)生異常的蛋白質(zhì)片段，這些片段在正常細(xì)胞中從未出現(xiàn)過。對(duì)于免疫系統(tǒng)而言，這些從未見過的蛋白質(zhì)片段就是“入侵者”的標(biāo)簽。一旦被免疫系統(tǒng)逮住，癌細(xì)胞就暴露在T細(xì)胞的攻擊之下。

但在大多數(shù)胰腺癌患者體內(nèi)，新抗原要么表達(dá)量太低，要么被腫瘤的“免疫抑制微環(huán)境”刻意掩蓋，導(dǎo)致T細(xì)胞對(duì)它們視而不見。

巴拉錢德蘭博士的研究還揭示了一個(gè)更令人振奮的發(fā)現(xiàn)：在那些罕見幸存者術(shù)后，能夠識(shí)別新抗原的T細(xì)胞在血液中持續(xù)循環(huán)了長達(dá)12年。這意味著，免疫系統(tǒng)不僅發(fā)起了攻擊，還保留了長達(dá)十余年的“記憶”。這是疫苗可以起效的生物學(xué)基礎(chǔ)。

這一發(fā)現(xiàn)于2017年11月發(fā)表在國際頂級(jí)期刊《Nature》上，為mRNA疫苗治療胰腺癌奠定了理論基礎(chǔ)。

02 mRNA疫苗：為新抗原“廣而告之”

發(fā)現(xiàn)了新抗原是免疫系統(tǒng)的靶子后，下一個(gè)問題是：如何高效地將這些靶子信息“遞送”給患者的免疫系統(tǒng)？

答案就藏在mRNA技術(shù)中。

mRNA是信使核糖核酸的縮寫。它的作用，是作為DNA和蛋白質(zhì)之間的“信使”，攜帶制造某種特定蛋白質(zhì)的遺傳指令。新冠疫情期間，mRNA疫苗讓全球數(shù)十億人第一次接觸到這項(xiàng)技術(shù)——它通過mRNA指導(dǎo)人體細(xì)胞制造新冠病毒的刺突蛋白，讓免疫系統(tǒng)提前認(rèn)識(shí)敵人。

Autogene cevumeran采用的是同一技術(shù)邏輯，只是編碼的“目標(biāo)蛋白質(zhì)”換成了從患者腫瘤中篩選出的新抗原。當(dāng)疫苗通過靜脈輸注進(jìn)入體內(nèi)后，mRNA被細(xì)胞攝取，細(xì)胞開始制備這些新抗原蛋白質(zhì)片段，并將其“提呈”給免疫系統(tǒng)。

關(guān)鍵步驟來了：抗原呈遞細(xì)胞捕獲新抗原后，將其展示在細(xì)胞表面，供T細(xì)胞識(shí)別。當(dāng)T細(xì)胞“看到”這些從未見過的蛋白質(zhì)，就會(huì)認(rèn)為身體遭到了入侵，從而啟動(dòng)一系列免疫反應(yīng)——這就是疫苗“教”免疫系統(tǒng)認(rèn)敵的過程。

03 雙重免疫反應(yīng)：CD8+與CD4+T細(xì)胞的協(xié)奏曲

格林鮑姆博士領(lǐng)導(dǎo)的免疫分析團(tuán)隊(duì)，對(duì)唐娜及其他免疫應(yīng)答者體內(nèi)的T細(xì)胞進(jìn)行了深度追蹤。他們發(fā)現(xiàn)，成功對(duì)疫苗產(chǎn)生反應(yīng)的患者，體內(nèi)同時(shí)激活了兩種關(guān)鍵的免疫細(xì)胞。

CD8+T細(xì)胞，被稱為“殺手T細(xì)胞”。它們直接識(shí)別并殺死攜帶新抗原的癌細(xì)胞。在應(yīng)答者體內(nèi)，這些CD8+T細(xì)胞持續(xù)存在長達(dá)6年，沒有減弱的跡象——這是一支長期駐扎的抗癌部隊(duì)。

CD4+T細(xì)胞，被稱為“輔助T細(xì)胞”。它們不直接殺敵，而是分泌信號(hào)“指揮”CD8+T細(xì)胞保持戰(zhàn)斗力，并幫助B細(xì)胞產(chǎn)生更多抗體。沒有CD4+T細(xì)胞的支持，CD8+T細(xì)胞的活性難以持久。

“有效的癌癥疫苗需要同時(shí)激活這兩種細(xì)胞。”巴拉錢德蘭博士在2026年美國癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)上強(qiáng)調(diào)。這正是autogene cevumeran展現(xiàn)出長期保護(hù)力的關(guān)鍵所在。

I期臨床試驗(yàn)：8名應(yīng)答者，7名存活

在I期臨床試驗(yàn)中，16名胰腺癌患者在成功手術(shù)切除后，先后接受了autogene cevumeran疫苗接種、免疫檢查點(diǎn)抑制劑阿替利珠單抗和標(biāo)準(zhǔn)化療mFOLFIRINOX。

2026年AACR年會(huì)公布的長期隨訪結(jié)果當(dāng)時(shí)震驚了腫瘤學(xué)界：在16名患者中，8名產(chǎn)生了免疫應(yīng)答——即體內(nèi)檢測到了靶向腫瘤新抗原的T細(xì)胞顯著擴(kuò)增。在8名應(yīng)答者中，7名（87.5%）在術(shù)后4~6年仍存活，且大多數(shù)無復(fù)發(fā)跡象。而8名未產(chǎn)生應(yīng)答的患者中，僅2名（25%）存活，中位生存時(shí)間僅3.4年。

對(duì)比胰腺癌13%的五年生存率，87.5%與25%之間的差距，是mRNA疫苗帶來的真實(shí)生存差異。

正是基于這一數(shù)據(jù)，全球II期臨床試驗(yàn)正在MSK及全球多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)推進(jìn)，將在更大規(guī)模的患者群體中驗(yàn)證autogene cevumeran的療效。

目前無癌家園正有多款癌癥疫苗的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中：主要為晚期惡性實(shí)體腫瘤（包括但不限于晚期實(shí)體瘤/非小細(xì)胞肺癌、晚期胰腺導(dǎo)管腺癌、淋巴瘤、卵巢癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、肺鱗癌、頭頸鱗癌、間皮素瘤等）。若想?yún)⒓釉撛囼?yàn)的患者，可以先將病理報(bào)告、治療經(jīng)歷及出院小結(jié)等資料提交至無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）進(jìn)行初步評(píng)估。

不止于一個(gè)故事——mRNA癌癥疫苗的未來

唐娜的故事是“第一個(gè)”，但不應(yīng)該是“唯一”。

在MSK奧拉揚(yáng)癌癥疫苗中心，研究人員正在做兩件大事。一是將autogene cevumeran推向更大規(guī)模的II期和后續(xù)III期試驗(yàn)；二是建立內(nèi)部的mRNA疫苗開發(fā)和生產(chǎn)基礎(chǔ)設(shè)施，使癌癥中心能夠獨(dú)立完成從腫瘤測序到疫苗生產(chǎn)的全流程。“我們的目標(biāo)是讓更多胰腺癌患者——以及其他致命癌癥患者——能夠用上這種療法?！卑屠X德蘭博士說。

與此同時(shí)，另一條技術(shù)路線也在推進(jìn)：專門針對(duì)KRAS基因突變的“即用型”疫苗。約90%的胰腺癌患者攜帶KRAS突變，這些疫苗不需要為每位患者定制，可以大規(guī)模生產(chǎn)并儲(chǔ)存，隨時(shí)取用。ELI-002 7P疫苗的I期試驗(yàn)已顯示出延長無復(fù)發(fā)生存期的潛力，II期試驗(yàn)預(yù)計(jì)于2026年啟動(dòng)。

此外，BioNTech公司和基因泰克公司還在探索將個(gè)性化mRNA疫苗技術(shù)應(yīng)用于其他難治性實(shí)體瘤，包括肺癌、黑色素瘤和結(jié)直腸癌等。mRNA技術(shù)的可編程特性，使其能夠迅速適配不同瘤種的新抗原譜，這種技術(shù)平臺(tái)的延展性，是傳統(tǒng)藥物研發(fā)管線難以比擬的。

此次臨床試驗(yàn)中，值得一提的是，疫苗并不是孤立的治療手段。在I期試驗(yàn)中，患者同時(shí)接受了免疫檢查點(diǎn)抑制劑和標(biāo)準(zhǔn)化療。這是一個(gè)組合拳——疫苗提供精準(zhǔn)的目標(biāo)識(shí)別，免疫檢查點(diǎn)抑制劑解除腫瘤的免疫抑制，化療清掃殘余癌細(xì)胞。三者協(xié)同，缺一不可。

癌癥疫苗的未來前景廣闊

癌癥疫苗的核心邏輯并不復(fù)雜——通過向免疫系統(tǒng)呈遞腫瘤特有的新抗原，教會(huì)人體自行識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞。從autogene cevumeran的個(gè)體化mRNA疫苗，到靶向KRAS突變的“即用型”疫苗，不同的技術(shù)路線正在對(duì)這一思路進(jìn)行驗(yàn)證。目前，這些疫苗均處于臨床試驗(yàn)階段，距離獲批上市還有相當(dāng)長的路要走。但癌癥疫苗作為免疫治療的一種新形式，正在為胰腺癌及其他難治性實(shí)體瘤提供一條不同于化療、放療和傳統(tǒng)免疫治療的新路徑。這條路能走多遠(yuǎn)，取決于接下來的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

本文為無癌家園原創(chuàng)