（來源：生物谷）

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缺血性心臟病是全球首位死因，2021年造成約899萬人死亡，年齡標準化死亡率達108.7/10萬。再灌注療法如經(jīng)皮冠狀動脈介入和溶栓雖能恢復血流，卻不可避免地引發(fā)心肌缺血-再灌注損傷（MI/R），導致約10%的急性心肌梗死患者死亡、25%出現(xiàn)心力衰竭。近年來，缺血預處理、細胞治療、低溫療法、褪黑素及多種中藥被嘗試用于減輕MI/R損傷，但臨床療效仍不明確。

夏枯草（Prunella vulgaris L.）是藥食同源的唇形科草本，傳統(tǒng)用于清肝明目、散結(jié)消腫，現(xiàn)代研究證實其具有抗炎、抗氧化、降糖、降壓及心血管保護作用，但其對MI/R損傷的療效及機制尚不清楚。

天津中醫(yī)藥大學團隊發(fā)表于《Journal of Ethnopharmacology》的最新研究，首次系統(tǒng)闡明了夏枯草通過NRF2/GPX4通路同步抑制氧化應激與鐵死亡、減輕MI/R損傷的分子機制，并鎖定熊果酸為核心活性成分。

夏枯草減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷

研究團隊采用SD大鼠建立經(jīng)典MI/R模型：左前降支結(jié)扎40分鐘、再灌注24小時。大鼠隨機分為假手術(shù)組、模型組、夏枯草低劑量組（50 mg/kg）、中劑量組（200 mg/kg）、高劑量組（400 mg/kg）及陽性對照地爾硫卓組（20 mg/kg），灌胃給藥7天后造模。超聲心動圖結(jié)果顯示，模型組EF降至48.22%、FS僅21.23%，而夏枯草高劑量組EF顯著提升至66.35%、FS升至32.94%，改善幅度與地爾硫卓相當。TTC染色顯示，夏枯草呈劑量依賴性縮小心肌梗死面積，中、高劑量組分別減少16.31%和18.31%，低劑量組亦有顯著效果。HE染色顯示模型組心肌纖維斷裂、間質(zhì)水腫、炎性浸潤嚴重，夏枯草預處理后肌束排列趨于整齊。TUNEL檢測表明，模型組心肌細胞凋亡顯著增加，夏枯草中、高劑量組明顯減輕凋亡；血清cTnI水平同步下降。值得注意的是，術(shù)后即刻給藥效果有限，證明預防性用藥是關(guān)鍵時間窗。這些結(jié)果證實夏枯草預處理可顯著改善MI/R大鼠心功能、縮小心梗面積、減輕心肌損傷。

夏枯草減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷

夏枯草通過 NRF2 改善 MI/R 期間的氧化損傷

ROS過度生成是MI/R損傷的核心環(huán)節(jié)。研究首先在H9C2心肌細胞建立H?O?（350 μmol/L，4小時）氧化應激模型。夏枯草100 μg/mL預處理8小時顯著抑制ROS熒光強度，保護細胞存活。機制研究表明，夏枯草顯著上調(diào)總NRF2蛋白及其核轉(zhuǎn)位水平，激活下游抗氧化系統(tǒng)：GSH和SOD水平升高，MDA降低。在體實驗進一步驗證，夏枯草高劑量顯著上調(diào)MI/R大鼠心肌NRF2、HO-1蛋白表達，增加NRF2轉(zhuǎn)錄靶基因GCLC和NQO-1的mRNA水平，提升SOD活性。免疫熒光顯示夏枯草促進NRF2從胞漿向胞核遷移，呈現(xiàn)典型的激活-轉(zhuǎn)位動力學。上述結(jié)果一致表明，夏枯草通過激活NRF2-ARE通路，全面增強內(nèi)源性抗氧化網(wǎng)絡，有效中和MI/R過程中的ROS爆發(fā)，為抑制后續(xù)鐵死亡奠定分子基礎。

夏枯草通過NRF2改善MI/R期間的氧化損傷

夏枯草中保護心肌細胞免受氧化損傷的活性成分

為明確藥效物質(zhì)基礎，研究采用UHPLC-Q-Orbitrap技術(shù)鑒定水提物成分，共發(fā)現(xiàn)6種酚類化合物：丹參素、原兒茶醛、原兒茶酸、咖啡酸、迷迭香酸及夏枯草苷；結(jié)合前期研究，將熊果酸納入考察。分子對接顯示，迷迭香酸、夏枯草苷、熊果酸、原兒茶酸與Keap1（PDB: 6SP1）具有較高親和力，結(jié)合能分別為-8.6、-8.6、-7.9、-6.4 kJ/mol，可嵌入Keap1的Arg-415、Ser-508等關(guān)鍵殘基，阻礙NRF2泛素化降解。功能驗證中，熊果酸（10 μmol/L）顯著上調(diào)總NRF2及核內(nèi)NRF2水平，效果優(yōu)于其他酚酸；在H?O?損傷模型中，熊果酸、原兒茶醛、夏枯草苷的最低有效濃度分別為5、12.5、50 μmol/L，而丹參素與迷迭香酸需100 μmol/L才顯效。綜合結(jié)合親和力、NRF2激活強度及細胞保護效能，熊果酸被確定為夏枯草抗氧化損傷的核心活性成分。該成分為五環(huán)三萜羧酸，廣泛存在于多種草藥和水果中，口服安全性良好，具有明確的臨床轉(zhuǎn)化優(yōu)勢。

夏枯草中保護心肌細胞免受氧化損傷的活性成分

NRF2 介導夏枯草對心肌細胞的保護作用

為驗證NRF2的介導作用，研究引入NRF2?/?小鼠。野生型與敲除鼠均設假手術(shù)、MI/R、MI/R+夏枯草（860 mg/kg）、MI/R+熊果酸（215 mg/kg）四組。超聲結(jié)果如圖5A所示，夏枯草和熊果酸在野生型小鼠顯著恢復EF和FS至假手術(shù)組90%水平，并減少TUNEL陽性細胞；但在NRF2?/?小鼠中，上述保護效應幾乎完全消失。Western blot證實敲除成功，且夏枯草與熊果酸僅在野生型心肌上調(diào)HO-1表達，在敲除鼠中該效應被廢除。這些遺傳學證據(jù)嚴謹排除了off-target效應，直接證明夏枯草和熊果酸的心肌保護作用呈NRF2依賴性。值得注意的是，NRF2?/?小鼠基線GPX4即顯著降低，更易發(fā)生鐵死亡，從側(cè)面印證NRF2是維系心肌抗氧化與抗鐵死亡網(wǎng)絡的"總閥門"。

NRF2介導夏枯草對心肌細胞的保護作用

夏枯草通過 NRF2/GPX4 通路保護心肌細胞免受鐵死亡

鐵死亡是MI/R后期心肌細胞丟失的關(guān)鍵模式。研究觀察到，MI/R大鼠心肌GPX4、SLC7A11蛋白顯著下調(diào)，鐵死亡標志物PTGS2上調(diào)4倍，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物4-HNE和MDA升高；而夏枯草高劑量組逆轉(zhuǎn)上述變化，并提升GSH含量，提示其有效阻斷鐵死亡。RSL3（1.0 μmol/L）誘導的H9C2鐵死亡模型進一步驗證：夏枯草12.5-100 μg/mL呈劑量依賴性提高細胞存活率；活性成分篩選發(fā)現(xiàn)僅熊果酸（10 μmol/L）有效，其余酚酸無效。BODIPY 581/591探針顯示，RSL3使氧化型熒光顯著增強，夏枯草和熊果酸明顯降低脂質(zhì)過氧化物水平。更關(guān)鍵的是，NRF2特異性抑制劑ML385或NRF2?/?背景均可取消夏枯草和熊果酸的保護效應，且GPX4上調(diào)消失。這些結(jié)果直接證實"NRF2→GPX4→抗鐵死亡"是夏枯草的核心作用軸，首次將藥食同源草本與鐵死亡抑制聯(lián)系起來，為MI/R提供"抗氧化+抗鐵死亡"雙重干預新范式。

夏枯草通過NRF2/GPX4通路保護心肌細胞免受鐵死亡

小結(jié)

該研究系統(tǒng)闡明了夏枯草通過NRF2/GPX4軸同步抑制氧化應激與鐵死亡、減輕MI/R損傷的完整機制，并鎖定熊果酸為核心效應成分。夏枯草作為傳統(tǒng)涼茶原料，安全性高、耐受性好，術(shù)前7天口服即可顯著改善心功能、縮小心梗面積近20%，為冠脈介入術(shù)前預防及高危人群長期調(diào)養(yǎng)提供了機制清晰、可及性強的方案。

參考文獻：

Leng L, Li P, Liu R, Francis OB, Song S, Sui Y, Yang Y, Wang Y, Sun X, Miao R, Yuan Q, Li X, Yang W, Gao X, Wang Q. The main active components of Prunella vulgaris L. alleviate myocardial ischemia-reperfusion injury by inhibiting oxidative stress and ferroptosis via the NRF2/GPX4 pathway. J Ethnopharmacol. 2025 Apr 9;345:119630. doi: 10.1016/j.jep.2025.119630. Epub 2025 Mar 13. PMID: 40089199.