提到“二次癌癥”，很多人會覺得是小概率的不幸事件，但在全球青少年和年輕成人癌癥發(fā)病率持續(xù)攀升的當(dāng)下，這一問題早已成為年輕抗癌群體不可忽視的長期健康隱患。

近日，一篇發(fā)表在國際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊Canadian Medical Association Journal（CMAJ）上題為“Subsequent primary neoplasm risk among survivors of cancer in adolescence and young adulthood: a population-based study from Alberta, Canada”的研究報告，用超2萬人的長期隨訪數(shù)據(jù)給出了明確結(jié)論：對于15-39歲確診癌癥的青少年和年輕成年幸存者而言，二次原發(fā)癌癥絕非偶然，而是需要長期正視的健康風(fēng)險。

這項基于加拿大阿爾伯塔省青少年和年輕成人癌癥幸存者研究的成果，是目前加拿大本土針對該群體規(guī)模最大、隨訪時間最長的人群隊列研究。研究團(tuán)隊納入了1983年至2017年間、15-39歲首次確診癌癥的24459名受試者，依托北美地區(qū)金標(biāo)準(zhǔn)的省級癌癥登記系統(tǒng)完成數(shù)據(jù)追蹤，總隨訪時長達(dá)到252030人年，中位隨訪時間7.4年，最長隨訪跨度長達(dá)30年，最大程度避免了選擇偏倚，研究結(jié)論具備極強(qiáng)的人群代表性。

按青春期和青年期初始癌癥類型劃分的、在5年生存期后發(fā)生的后續(xù)原發(fā)性腫瘤的特征分布

研究結(jié)果清晰地顯示，這些年輕的癌癥幸存者，后續(xù)發(fā)生全新原發(fā)癌癥的風(fēng)險，是同齡普通人群的2.2倍，絕對超額風(fēng)險（AER）達(dá)到每1萬人年31.7例；即便是度過了5年生存期、被臨床認(rèn)為達(dá)到“臨床治愈”的幸存者，風(fēng)險依然高達(dá)普通人群的2.0倍，每1萬人年仍會多出35.7例新發(fā)癌癥。

在整個隨訪周期中，全隊列共有1442人（約5.9%）確診了至少一種全新的原發(fā)癌癥，其中1129例都發(fā)生在初次癌癥確診的5年之后，要特別說明的是，這些新發(fā)癌癥并非原有癌癥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，而是在身體其他部位、完全不同類型的全新原發(fā)腫瘤，相當(dāng)于抗癌的第二場戰(zhàn)役。

這一數(shù)據(jù)背后，是全球范圍內(nèi)青少年和年輕成人癌癥發(fā)病的嚴(yán)峻現(xiàn)狀。過去數(shù)十年里，多個國家15-39歲人群的癌癥發(fā)病率都呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢，加拿大本土數(shù)據(jù)顯示，1998年至2012年間，該年齡段癌癥發(fā)病率每年上漲1.3%，2022年全年新增確診病例就達(dá)到8739例。

值得慶幸的是，隨著腫瘤診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，這一群體的5年生存率已經(jīng)攀升至86%，越來越多的年輕人能打贏抗癌的第一場仗；但隨之而來的，是癌癥治療帶來的長期遠(yuǎn)期效應(yīng)，其中最兇險、也最容易被忽視的，就是二次原發(fā)癌癥的發(fā)生風(fēng)險，它也是青少年和年輕成人癌癥幸存者非復(fù)發(fā)相關(guān)死亡的最首要原因。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步拆解了二次癌癥的發(fā)病特征，發(fā)現(xiàn)最常見的類型依次為乳腺癌、消化系統(tǒng)腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤和呼吸系統(tǒng)腫瘤，僅乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌這三種，就占到了全部后續(xù)新發(fā)癌癥的43.4%。

更值得警惕的是，這些二次癌癥的確診年齡，遠(yuǎn)比普通人群的發(fā)病年齡大幅提前：加拿大普通人群乳腺癌的中位確診年齡為62歲，結(jié)直腸癌為70歲，肺癌為72歲，而在這些年輕癌癥幸存者中，后續(xù)發(fā)生這三類癌癥的中位年齡僅為48.1歲、50.2歲和58.4歲，發(fā)病時間提前了十余年甚至二十年。

在長達(dá)30年的隨訪中，研究團(tuán)隊繪制出了清晰的風(fēng)險累積曲線：對于初次抗癌成功后存活超過5年的幸存者，30年內(nèi)發(fā)生二次原發(fā)癌癥的累積發(fā)生率高達(dá)17.7%。

簡單來說，就是每6名年輕癌癥幸存者中，就有1人會在30年內(nèi)確診全新的第二種癌癥，這一數(shù)值遠(yuǎn)高于同齡普通人群11.2%的預(yù)期發(fā)病水平。而且這種風(fēng)險差距會隨著時間推移持續(xù)拉大，以乳腺癌幸存者為例，確診10年時，其二次癌癥累積發(fā)生率僅比普通人群高出2.9%，但到確診30年時，這一差距已經(jīng)擴(kuò)大到12.7%，意味著抗癌結(jié)束的時間越久，越不能放松對二次癌癥的警惕！

研究同時明確了二次癌癥的高危人群，不同初始癌種的幸存者，后續(xù)發(fā)病風(fēng)險天差地別。其中風(fēng)險最高的是口腔、唇和咽部癌癥幸存者，30年二次癌癥累積發(fā)生率達(dá)到28.9%；緊隨其后的是乳腺癌幸存者（27.3%）、結(jié)腸癌幸存者（23.5%）和霍奇金淋巴瘤幸存者（22.7%）。

霍奇金淋巴瘤和乳腺癌的幸存者更是“高危中的高?！保?年生存期后發(fā)生的二次癌癥中，有近三分之一都來自這兩個群體。從相對風(fēng)險來看，急性淋巴細(xì)胞白血病幸存者的二次癌癥發(fā)病風(fēng)險達(dá)到普通人群的4.5倍，是所有癌種中相對風(fēng)險最高的；從絕對發(fā)病負(fù)擔(dān)來看，乳腺癌幸存者的絕對超額風(fēng)險最高，達(dá)到每1萬人年85.8例，口腔癌幸存者也達(dá)到了每1萬人年74.7例。

除此之外，研究還發(fā)現(xiàn)了多個影響二次癌癥風(fēng)險的關(guān)鍵因素。在性別差異上，男性幸存者的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比（SIR）顯著高于女性，但二者的絕對超額風(fēng)險相近，這是因為男性普通人群的基線癌癥發(fā)病率本身低于女性。

在年齡上，初次確診癌癥時的年齡越大，后續(xù)發(fā)病的相對風(fēng)險越低，但絕對發(fā)病負(fù)擔(dān)越高，同時隨著幸存者達(dá)到的年齡增長，二次癌癥的風(fēng)險也會持續(xù)上升。在治療方式上，包含放療的治療方案，普遍會帶來更高的二次癌癥超額風(fēng)險，尤其是胸部放療的幸存者，后續(xù)發(fā)生乳腺癌、肺癌的風(fēng)險會顯著升高，這也印證了放化療的遠(yuǎn)期致癌效應(yīng)，是二次癌癥發(fā)生的核心誘因之一。

在社會經(jīng)濟(jì)因素上，整體隊列中，所在社區(qū)收入水平越低的幸存者，二次癌癥的發(fā)病風(fēng)險越高，不過這一趨勢在5年生存期的幸存者中不再顯著。

當(dāng)然，這項研究的目的絕非讓年輕癌癥幸存者陷入恐慌，而是為臨床和個人提供了清晰的“風(fēng)險地圖”，讓二次癌癥的防控有了明確的方向。研究團(tuán)隊指出，除了治療相關(guān)的遠(yuǎn)期效應(yīng)，遺傳因素在二次癌癥的發(fā)生中也起到了重要作用，有1%-37%的二次原發(fā)癌癥可歸因于遺傳易感因素，部分幸存者本身攜帶的癌癥易感基因，可能是先后兩次癌癥的共同“元兇”。

因此，對年輕癌癥幸存者開展遺傳咨詢、完善基因?qū)用娴娘L(fēng)險評估，是防控二次癌癥的重要環(huán)節(jié)；同時，吸煙、飲酒、肥胖等可干預(yù)的生活方式風(fēng)險因素，同樣會推動二次癌癥的發(fā)生，通過健康生活方式的管理，能有效降低相關(guān)發(fā)病風(fēng)險。

更關(guān)鍵的臨床意義在于，這項研究為年輕癌癥幸存者的早篩策略提供了扎實的數(shù)據(jù)支撐。目前加拿大乃至全球，都尚未出臺覆蓋全年齡段青少年和年輕成人癌癥幸存者的、基于風(fēng)險的生存隨訪指南，而這項研究證實，對高風(fēng)險幸存者開展更早、更有針對性的癌癥篩查，是完全有必要的。

比如國際上已有多部生存指南，推薦接受過胸部放療的年輕女性幸存者，更早啟動乳腺癌篩查；針對結(jié)直腸癌、肺癌的高風(fēng)險幸存者，也可通過調(diào)整篩查起始年齡、增加篩查頻次，實現(xiàn)二次癌癥的早發(fā)現(xiàn)、早治療，大幅改善生存結(jié)局。同時，提升基層初級保健醫(yī)生對年輕癌癥幸存者遠(yuǎn)期風(fēng)險的認(rèn)知，為每位幸存者制定個體化、循證的生存照護(hù)計劃，也是降低二次癌癥危害的核心舉措。

這項研究也存在一定的局限性，比如治療暴露劑量、遺傳背景、種族和生活方式的相關(guān)數(shù)據(jù)不夠完整，無法進(jìn)一步拆解這些因素對二次癌癥風(fēng)險的具體影響；部分罕見癌種的樣本量有限，也無法完成更精細(xì)的風(fēng)險分析。但不可否認(rèn)的是，它用大樣本、長周期的人群數(shù)據(jù)，徹底打破了“抗癌成功就等于一勞永逸”的認(rèn)知誤區(qū)。

對于曾在青少年和年輕成年期與癌癥搏斗過的幸存者而言，不必為6%的整體發(fā)生率、17.7%的30年累積風(fēng)險過度焦慮，因為風(fēng)險不等于必然發(fā)生；但也絕不能掉以輕心，主動和主治醫(yī)生溝通，明確自身的風(fēng)險分層，制定匹配的隨訪和篩查計劃，堅持健康的生活方式，這些看似常規(guī)的舉措，恰恰是抵御二次癌癥最有效的武器。

醫(yī)學(xué)的進(jìn)步已經(jīng)讓第一次癌癥不再等于絕癥，而面對第二次可能到來的挑戰(zhàn)，我們也完全有機(jī)會憑借早干預(yù)、早篩查，再次贏得勝利。

參考資料：

[1]Arafat Ul Alam,Devan Tchir,Sarah McKillop, et al. Subsequent primary neoplasm risk among survivors of cancer in adolescence and young adulthood: a population-based study from Alberta, Canada. Canadian Medical Association Journal. DOI：10.1503/cmaj.251381.

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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