撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

眾所周知，細(xì)胞利用 20 種標(biāo)準(zhǔn)氨基酸來構(gòu)建蛋白質(zhì)，這是當(dāng)今地球上所有生命共有的保守特性。盡管翻譯后修飾和非標(biāo)準(zhǔn)氨基酸的擴(kuò)展可以增加構(gòu)建蛋白質(zhì)的氨基酸種類，但目前尚未發(fā)現(xiàn)任何已知的自由生活生物使用少于 20 種氨基酸“字母表”。

這引發(fā)了一個根本性問題：能否用簡化的氨基酸“字母表”創(chuàng)建出一個可行的細(xì)胞？創(chuàng)建這樣的細(xì)胞能夠闡明塑造早期進(jìn)化的關(guān)鍵生化限制，并使由更簡單成分構(gòu)成的合成生命成為可能。

2026 年 5 月 1 日，哥倫比亞大學(xué)Harris H. Wang團(tuán)隊(duì)（Liu Liyuan等人為論文第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：Toward life with a 19–amino acid alphabet through generative artificial intelligence design 的研究論文。

該研究利用生成式人工智能，系統(tǒng)性替換了大腸桿菌核糖體中的所有 382 個異亮氨酸（Ile），并將 21 個重新設(shè)計的不含異亮氨酸的核糖體亞基整合到了大腸桿菌基因組中，從而生成了一個可行且在進(jìn)化上穩(wěn)定的細(xì)胞——Ec19。這項(xiàng)研究為自早期進(jìn)化以來創(chuàng)建首個 19 種氨基酸的生物體提供了路線圖。

研究團(tuán)隊(duì)表示，這項(xiàng)研究為設(shè)計出具備超越自然界細(xì)胞能力的細(xì)胞提供了藍(lán)圖，同時也暗示了進(jìn)化早期生命依賴更有限的構(gòu)建模塊。

長期以來，科學(xué)家們一直試圖重寫生命的遺傳密碼，既為了拓展細(xì)胞的功能，也為了探究生命的基本法則。例如，科學(xué)家們通過去除那些與其它序列編碼相同氨基酸的序列來精簡 DNA。但都未曾對“標(biāo)準(zhǔn)”的 20 種氨基酸進(jìn)行改動，原因在于，改變蛋白質(zhì)的氨基酸序列就如同修改精密儀器的核心部件——即使微小的變動，也極有可能導(dǎo)致其整體功能喪失。

實(shí)際上，已有證據(jù)支持生命有可能由更簡化的氨基酸“字母表”構(gòu)成，幾種標(biāo)準(zhǔn)氨基酸具有相似的生化特性，它們可能在功能上存在冗余。例如，全局進(jìn)化序列分析表明，異亮氨酸（Ile）是保守性最低的氨基酸之一，常常被功能相似的纈氨酸（Val）所替代。此外，計算蛋白質(zhì)建模也表明，原則上僅用 9-12 種氨基酸就可能實(shí)現(xiàn)所有蛋白質(zhì)折疊。

從構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸“字母表”中去掉一個“字母”的挑戰(zhàn)吸引了Harris H. Wang的注意，最初，他將大腸桿菌中的 39 種必需或高表達(dá)的蛋白質(zhì)中的所有異亮氨酸替換為大小和形狀略有不同的纈氨酸或亮氨酸，但結(jié)果表明，只有約 43% 的替換后的蛋白質(zhì)仍能在大腸桿菌中發(fā)揮功能，這表明簡單的全局氨基酸替換方案是不夠的。

最初不成功的嘗試讓Harris H. Wang把這個項(xiàng)目擱置了好幾年。直到新一代的人工智能（AI）工具的出現(xiàn)，例如AlphaFold2能夠預(yù)測蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)，而各種蛋白質(zhì)語言模型能夠從頭設(shè)計出與天然序列有很大差異但仍具功能的全新蛋白質(zhì)。這些 AI 工具或許能夠幫助找到使用哪些氨基酸來替代異亮氨酸，同時又不會影響蛋白質(zhì)性能。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)使用最先進(jìn)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測模型和蛋白質(zhì)設(shè)計模型來提出異亮氨酸替代方案。研究團(tuán)隊(duì)部署了基于序列的語言模型（ESM2和MSA Transformer）以及基于結(jié)構(gòu)的模型（ProteinMPNN和AlphaFold2）來生成從頭設(shè)計的不含異亮氨酸的蛋白質(zhì)變體，這些變體能夠保持結(jié)構(gòu)和功能。

不過，對大腸桿菌的 4000 多種蛋白質(zhì)進(jìn)行重新設(shè)計，顯然是一項(xiàng)過于艱巨的任務(wù)。于是，研究團(tuán)隊(duì)選擇了更具針對性但依然雄心勃勃的目標(biāo)——核糖體。核糖體是由 50 多種蛋白質(zhì)和具有催化作用的 RNA 組成的復(fù)合體，其在細(xì)胞中發(fā)揮著核心作用——將遺傳指令轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)，是細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成機(jī)器。如果這樣一個系統(tǒng)能夠在沒有異亮氨酸的情況下運(yùn)行，那么同樣的方法或許也能應(yīng)用于其他蛋白質(zhì)組。

因此，研究團(tuán)隊(duì)專注于重新設(shè)計構(gòu)成大腸桿菌核糖體的 52 種核糖體蛋白（其中 50 種含有異亮氨酸），通過迭代設(shè)計-構(gòu)建-測試（DBT）框架，研究團(tuán)隊(duì)證明了在每種核糖體蛋白中成功重新設(shè)計并替換所有 382 個異亮氨酸，同時與野生型相比，保持相對細(xì)胞適應(yīng)性在 90% 以上。值得一提的是，對異亮氨酸的替換的同時，需要進(jìn)行必要的補(bǔ)償性突變，因?yàn)閱渭兲鎿Q異亮氨酸可能會導(dǎo)致蛋白質(zhì)局部結(jié)構(gòu)失衡或功能缺陷，這就需要對異亮氨酸附近或遠(yuǎn)處有結(jié)構(gòu)關(guān)聯(lián)的其他氨基酸進(jìn)行協(xié)同修改，以穩(wěn)定結(jié)構(gòu)和功能。這些由 AI 提出的補(bǔ)償性突變，往往是人類設(shè)計者難以憑經(jīng)驗(yàn)和直覺想到的。這也意味著著這項(xiàng)研究并非簡單的氨基酸替換，而是整個蛋白質(zhì)序列的協(xié)同重新設(shè)計。

然后，研究團(tuán)隊(duì)將 21 個不含異亮氨酸的核糖體亞基整合到大腸桿菌的單個基因組位點(diǎn)中以支持細(xì)胞生長。這種 Ec19 大腸桿菌菌株在實(shí)驗(yàn)室連續(xù)傳代超過 450 代后，基因組仍保持穩(wěn)定，全基因組測序未發(fā)現(xiàn)異亮氨酸回復(fù)突變。

這是自地球上所有現(xiàn)存生命的最后一個共同祖先（LUCA）確立 20 種標(biāo)準(zhǔn)氨基酸的“通用語言”以來，人類首次成功、穩(wěn)定地簡化了這套基礎(chǔ)語法。這不是修改一個“字母”，而是永久性地從字母表中剔除一個“字母”，并讓生命體在新的語法規(guī)則下穩(wěn)定運(yùn)行。

這項(xiàng)研究不僅證明了一個深刻的生物學(xué)原理（生命的氨基酸“字母表”具有可塑性），更展示了一套強(qiáng)大的技術(shù)工具包，它標(biāo)志著合成生物學(xué)從“模仿和修飾自然”邁向了“按工程學(xué)原理重新編碼生命基礎(chǔ)”的新階段，為創(chuàng)造具有定制化功能的下一代合成生物體鋪平了道路。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aeb5171