在慢性病毒感染或腫瘤長期刺激下，CD8+ T細(xì)胞會進(jìn)入一種被稱為“耗竭”的功能失調(diào)狀態(tài)。這些細(xì)胞逐漸失去殺傷能力，高表達(dá)抑制性受體如PD-1，從而無法有效清除病原體或腫瘤細(xì)胞。然而，耗竭T細(xì)胞并非均一的群體，其中包含一類具有“效應(yīng)樣”特征的CX3CR1+亞群，它們保留了一定的細(xì)胞毒性潛力，但其在抗病毒免疫中的確切作用及調(diào)控機(jī)制長期存在爭議。理解決定不同耗竭T細(xì)胞亞群早期分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，對于開發(fā)更有效的免疫治療策略至關(guān)重要。

2026年4月28日，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院黃宏齡教授團(tuán)隊(duì)在《Immunity》期刊發(fā)表了題為《Kruppel-like factor 2 programs early exhausted T cell states and restrains antiviral immunity》的研究論文。該研究通過體內(nèi)CRISPR篩選技術(shù)，首次揭示了轉(zhuǎn)錄因子KLF2是調(diào)控慢性感染早期CD8+ T細(xì)胞向CX3CR1+效應(yīng)樣耗竭狀態(tài)分化的核心因子，并闡明了KLF2缺失如何意外增強(qiáng)抗病毒免疫，以及其與PD-1協(xié)同構(gòu)成“雙重剎車”機(jī)制來平衡病毒清除與免疫病理損傷。

為了系統(tǒng)性篩選調(diào)控慢性感染早期T細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，研究團(tuán)隊(duì)建立了一個優(yōu)化的體內(nèi)CRISPR篩選平臺。通過對超過800個轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行功能篩選，他們發(fā)現(xiàn)KLF2在決定效應(yīng)樣耗竭細(xì)胞命運(yùn)中排名最為顯著。KLF2之前被認(rèn)為在急性感染中促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞分化，但在慢性感染背景下，其功能卻截然不同。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，KLF2在CX3CR1+效應(yīng)樣耗竭細(xì)胞中特異性高表達(dá)，并且對于這一群體的產(chǎn)生是“既必要又充分”的。通過遺傳學(xué)手段敲除KLF2，T細(xì)胞無法再分化為效應(yīng)樣耗竭細(xì)胞，反而轉(zhuǎn)向更終末化的耗竭狀態(tài)。然而，出人意料的是，盡管失去了效應(yīng)樣特征，KLF2缺陷的CD8+ T細(xì)胞在體內(nèi)卻表現(xiàn)出更強(qiáng)的增殖能力和累積優(yōu)勢，其細(xì)胞周期相關(guān)基因和Myc靶基因顯著富集。更重要的是，這些KLF2缺陷的T細(xì)胞能夠更有效地控制病毒復(fù)制，表現(xiàn)為血清和組織中的病毒載量顯著降低。

研究進(jìn)一步探索了KLF2缺失增強(qiáng)抗病毒免疫的機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，KLF2缺失導(dǎo)致T細(xì)胞表面S1PR1表達(dá)下調(diào)，這使得T細(xì)胞能夠突破脾臟紅髓的限制，遷移至富含樹突狀細(xì)胞的白髓區(qū)域。在這種有利于T細(xì)胞激活的微環(huán)境中，KLF2缺陷的T細(xì)胞獲得了更強(qiáng)的TCR信號和活化特征，表現(xiàn)為CD25、CD69等激活標(biāo)記上調(diào)，且TCR克隆優(yōu)勢更明顯。值得注意的是，這一過程依賴于轉(zhuǎn)錄因子TOX——KLF2缺失會上調(diào)TOX表達(dá)，而同時敲除TOX則會逆轉(zhuǎn)上述效應(yīng)，包括削弱T細(xì)胞的過度積累、降低其向樹突狀細(xì)胞遷移的能力，并部分恢復(fù)效應(yīng)樣耗竭細(xì)胞的分化。這表明KLF2通過抑制TOX介導(dǎo)的終末耗竭程序，來維持T細(xì)胞在早期感染階段的抗病毒功能。

既然KLF2缺失能夠增強(qiáng)病毒控制且不引起明顯的組織損傷，研究人員進(jìn)一步探究了其與PD-1抑制性通路的協(xié)同關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)，KLF2缺失的T細(xì)胞同時高表達(dá)PD-1，這可能是防止過激免疫損傷的一種內(nèi)在補(bǔ)償機(jī)制。當(dāng)同時敲除KLF2和PD-1時，雖然T細(xì)胞的累積、細(xì)胞因子產(chǎn)生和病毒清除能力均被協(xié)同增強(qiáng)至最高水平，但代價是引發(fā)了致命的免疫病理損傷：小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重肺組織炎癥、血管滲漏、肝腎功能損傷，并在感染后10天內(nèi)全部死亡。進(jìn)一步的機(jī)制研究顯示，這種致命的免疫病理主要由TNF-α介導(dǎo)，而非穿孔素或顆粒酶B。因此，KLF2和PD-1構(gòu)成了兩個不同層次的“剎車”：KLF2主要通過調(diào)控S1PR1介導(dǎo)的T細(xì)胞定位和分化來影響早期免疫應(yīng)答，而PD-1則直接限制效應(yīng)功能；當(dāng)兩者同時解除，失控的免疫反應(yīng)便會造成嚴(yán)重的組織損傷。

READING

BioPeers

歡迎關(guān)注本公眾號，所有內(nèi)容歡迎點(diǎn)贊，推薦??，評論，轉(zhuǎn)發(fā)~

如有錯誤、遺漏、侵權(quán)或商務(wù)合作請私信小編~~

歡迎大家投稿課題組 研究進(jìn)展 、招聘及招生宣傳~

所有文章只為科普、科研服務(wù)，無商業(yè)目的~