紅楓灣APP：英國曼徹斯特大學曼徹斯特生物技術研究所的研究人員，最新研究了一種“定向進化+底物行走”的生物催化策略，簡化了長效HIV預防藥物——來那帕韋（Lenacapavir，LEN）的生產路徑，有望顯著降低其生產成本、促進其全球普及。

?什么是LEN？

LEN是由吉利德研發(fā)的一種衣殼抑制劑，只需每半年注射1次即可實現暴露前預防（PrEP），有效率接近100%，為阻斷每年130萬人的HIV感染帶來了新的希望，學術期刊《科學》將其稱為2024年年度突破。

之前，吉利德承諾到2028年援助300萬劑LEN，但平均到每年、每國，缺口仍然巨大。此外，藥企還已與120個低收入國家簽訂了免版稅許可協議，允許其生產仿制藥，但由于其較高的生產成本和復雜的生產工藝，仍然很難大規(guī)模普及。

一句話總結：LEN普及最大的問題，從來不是效果，而是成本。

?LEN難普及的核心問題

LEN的合成難度，核心在于其“高復雜度分子結構”：由4個關鍵結構單元組成，且包含一個“手性胺”。使用傳統(tǒng)的多步化學方法高選擇性地合成該核心結構，成本高、耗時長。

手性胺：一類含有手性中心的胺類化合物，其分子結構具有?不對稱性?，無法與其鏡像完全重合，這種特性使其在生物活性和藥理作用上常表現出顯著的對映選擇性。其高效、綠色、高選擇性合成是有機化學與制藥工業(yè)的關鍵課題，直接決定藥物的療效、安全與成本。

?關鍵突破：生物催化

·通過“定向進化（在實驗室中加速自然選擇）”技術，改造出一種能催化目標手性胺的“氨基轉移酶”。

·采用“底物行走”策略，從一個幾乎“無活性”的初始酶開始，經過8輪進化，篩選超過12000種酶變體后，最終引入10個關鍵突變，逐步增強了酶的催化活性、穩(wěn)定性和底物兼容性。

底物行走：通過理性設計或定向進化，使酶對非天然底物的催化效率逐步提升。

?進化酶性能優(yōu)異

·轉化了98%的起始原料

·產率超過90%

·對映體純度超過99%（幾乎全是有效結構）

對映體：一對分子互為鏡像但不能重疊。

也就是說，進化酶不僅效率高，而且“做出來的幾乎全是對的分子”。同時，研究團隊還在模擬工業(yè)條件下評估了該工藝，結果表明其具備放大生產潛力。

?機制解析

研究人員通過X射線晶體學分析了進化酶的高分辨率三維結構，結果發(fā)現：鍵突變重塑了酶的“活性位點”，使其可容納體積更大的前體分子，并更高效地促進其轉化為目標手性胺。

研究人員表示，通過優(yōu)化酶來解決LEN的合成難題，是一條更高效的、切實可行的生產LEN的途徑。

?走向產業(yè)化

目前，該團隊已經開始與工業(yè)界合作，推動該工藝從實驗室走向規(guī)?；镏圃臁?/p>

同時，他們將該方法開放共享，并通過Prozomix公司提供工程酶。

如果該技術成功落地，就可大幅縮短LEN的生產路徑，使其工藝更清潔、成本更低。最終讓LEN從“前沿技術”轉變成“更多人能獲得、用得起的HIV預防措施”，尤其是在中低收入國家。