導(dǎo)讀

近日，重慶文理學(xué)院藥學(xué)院宋桂廷副教授與屈川華教授團隊聯(lián)合西南交通大學(xué)李加洪副教授，在國際權(quán)威期刊《Organic Letters》上發(fā)表最新研究成果，發(fā)展了一種空氣氛圍下無金屬水相可見光催化的三組分反應(yīng)策略，實現(xiàn)了γ-內(nèi)酰胺與γ-氨基丁酸（GABA）衍生物兩類高價值生物活性分子的綠色高效合成。本研究以廉價易得的N-芳基甘氨酸、丙烯酸苯酯與1,1-二芳基乙烯為起始原料，僅用1 mol%有機光催化劑4CzIPN介導(dǎo)，以純水為唯一溶劑，在室溫敞口、無過渡金屬、無需惰性氣體保護的條件下，通過自由基-極性交叉過程一步構(gòu)建兩個連續(xù)C-C鍵，成功合成34個結(jié)構(gòu)多樣的目標分子（28個γ-內(nèi)酰胺、6個GABA衍生物），克服了傳統(tǒng)方法有機溶劑污染、金屬殘留、條件苛刻的弊端。反應(yīng)具有選擇性優(yōu)異、官能團耐受性廣、可克級放大等突出優(yōu)勢，可通過底物取代基精準調(diào)控產(chǎn)物類型，還能實現(xiàn)拉帕替尼等復(fù)雜藥物分子的后期修飾，產(chǎn)物可便捷衍生為δ-氨基醇等重要合成砌塊。所構(gòu)建的γ-內(nèi)酰胺是奈瑪特韋等臨床抗病毒藥物的核心骨架，GABA衍生物廣泛用于神經(jīng)退行性疾病治療，機理研究揭示的CTAB膠束選擇性調(diào)控機制也為水相自由基反應(yīng)的理性設(shè)計提供了理論支撐。本文將向您拆解這項反應(yīng)的機理巧思與研發(fā)價值。

策略創(chuàng)新：膠束調(diào)控與自由基-極性交叉的協(xié)同策略

在藥物化學(xué)領(lǐng)域，γ-內(nèi)酰胺（吡咯烷-2-酮）是公認的優(yōu)勢骨架，既是中樞神經(jīng)遞質(zhì)GABA的構(gòu)象限制模擬物，也是奈瑪特韋、咯利普蘭等臨床重磅藥物的核心結(jié)構(gòu)單元，其綠色高效構(gòu)建一直是合成化學(xué)與藥物研發(fā)的重點方向。

光催化自由基-極性交叉是目前合成γ-內(nèi)酰胺最簡潔的路線之一，但始終存在兩個核心瓶頸：反應(yīng)多局限于雙組分體系，難以快速拓展分子多樣性；且高度依賴有機溶劑和貴金屬催化劑，存在溶劑污染與金屬殘留問題，難以適配制藥工業(yè)的綠色化需求。

此前，作者團隊在可見光催化與水相膠束催化領(lǐng)域已有扎實積累，開發(fā)了一系列無金屬碳-碳鍵構(gòu)建方法，但如何在純水介質(zhì)中實現(xiàn)兩種不同烯烴的高選擇性自由基接力加成，一直是未解決的難題。

基于前期研究基礎(chǔ)，團隊取得了關(guān)鍵性突破：首次建立了空氣氛圍下無金屬水相可見光催化的三組分反應(yīng)體系，通過自由基-極性交叉過程一步構(gòu)建兩個連續(xù)C-C鍵，實現(xiàn)了γ-內(nèi)酰胺與GABA衍生物的發(fā)散性合成（見圖1：空氣氛圍下無金屬水相可見光催化三組分反應(yīng)策略），從根本上解決了傳統(tǒng)方法的綠色化痛點。

圖1 空氣氛圍下無金屬水相可見光催化三組分反應(yīng)策略

這一策略最核心的巧思，在于膠束微環(huán)境對反應(yīng)選擇性的精準調(diào)控：陽離子表面活性劑CTAB在水中自組裝形成膠束，通過靜電作用富集缺電子的丙烯酸苯酯，讓α-氨基自由基按預(yù)設(shè)順序先與丙烯酸酯加成、再與1,1-二芳基乙烯接力反應(yīng)，破解了多組分自由基反應(yīng)選擇性差的經(jīng)典難題。

更值得關(guān)注的是，該反應(yīng)還具備兩大突出的應(yīng)用優(yōu)勢：

?反應(yīng)條件極致綠色：以純水為唯一溶劑，無需惰性氣體保護，室溫敞口即可進行，無過渡金屬殘留，大幅降低了合成成本與環(huán)境負擔(dān)；

?產(chǎn)物調(diào)控靈活可控：僅通過改變N-芳基甘氨酸的取代基，就能切換生成γ-內(nèi)酰胺或GABA衍生物，產(chǎn)物還可進一步衍生為δ-氨基醇等重要藥物中間體。

這項工作的價值不止于合成方法本身，它是水相自由基多組分反應(yīng)中罕見的膠束控制型發(fā)散合成案例，證明了：無需貴金屬、無需有機溶劑，僅通過微環(huán)境設(shè)計就能實現(xiàn)復(fù)雜雜環(huán)骨架的精準構(gòu)建。這一突破不僅為γ-內(nèi)酰胺類藥物的綠色工業(yè)化生產(chǎn)提供了新方案，也為水相自由基反應(yīng)的理性設(shè)計開辟了新方向。

研究成果

基于課題組在水相可見光催化與膠束催化領(lǐng)域長期的研究積累與技術(shù)專長，我們以苯甘氨酸1a、丙烯酸苯酯2a、1,1-二苯乙烯3a為模型體系，系統(tǒng)優(yōu)化三組分反應(yīng)條件，目標是構(gòu)建γ-內(nèi)酰胺核心骨架（產(chǎn)物4-1結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR及高分辨質(zhì)譜確認）。最終，我們篩選出唯一最優(yōu)的開放燒瓶反應(yīng)條件（完全無金屬體系）：

?1 mol% 4CzIPN為有機光催化劑

?10 mol% CTAB為表面活性劑

?1.0 eq. K?HPO?為堿

?純水為唯一溶劑，室溫、空氣氛圍

?10 W藍光LED照射24 h

確定最優(yōu)條件后，我們重點研究了該無金屬水相光催化反應(yīng)的底物適用范圍（圖2-4），共合成34個結(jié)構(gòu)多樣的目標產(chǎn)物（28個γ-內(nèi)酰胺衍生物、6個GABA衍生物），具體分為以下幾部分：

一、N-芳基甘氨酸的底物適用性（圖2）

1. 芳環(huán)上帶有給電子取代基（如對乙氧基）的底物反應(yīng)順利，可生成對應(yīng)γ-內(nèi)酰胺4-2，產(chǎn)率良好。

2. 芳環(huán)上帶有吸電子取代基（F、Cl、Br、CF?）的底物耐受性良好，對位、間位取代均能兼容（4-3–4-8）；即使是強吸電子的間位三氟甲基取代底物，也能高效轉(zhuǎn)化。

3. N-苯丙氨酸可順利參與反應(yīng)，得到α-取代γ-內(nèi)酰胺4-9，產(chǎn)率77%，非對映體比例為1.3:1。

4. 特殊選擇性發(fā)現(xiàn)：當(dāng)N-芳基甘氨酸的芳環(huán)鄰位帶有取代基時，空間位阻會阻斷分子內(nèi)環(huán)化，反應(yīng)專一性生成GABA衍生物（4-10–4-13）。

圖2 N-芳基甘氨酸底物范圍

二、1,1-二芳基乙烯的底物適用性（圖3）

經(jīng)過大量篩選，我們發(fā)現(xiàn)1,1-二芳基乙烯具有獨特的反應(yīng)活性：在純水膠束體系中，多種取代的1,1-二芳基乙烯可與N-芳基甘氨酸、丙烯酸苯酯順利發(fā)生三組分自由基接力反應(yīng)。

反應(yīng)可高效生成多種含不同芳環(huán)取代的γ-內(nèi)酰胺，產(chǎn)率良好至優(yōu)異，具體特點如下：

1. 對稱取代的1,1-二芳基乙烯兼容性優(yōu)異，給電子基（OMe、t-Bu、Me）和吸電子基（F、Cl、Br、CF?）取代底物均能順利反應(yīng)（4-14–4-16）。

2. 強吸電子取代的底物（如3,5-雙三氟甲基取代）也可參與反應(yīng)，生成對應(yīng)γ-內(nèi)酰胺4-21。

3. 萘基、聯(lián)苯基等稠環(huán)及多環(huán)芳基底物具有反應(yīng)活性，可生成對應(yīng)稠環(huán)取代γ-內(nèi)酰胺（4-27–4-28）。

4. 不對稱取代的1,1-二芳基乙烯同樣適用于該體系，反應(yīng)不受芳環(huán)電子效應(yīng)影響，區(qū)域選擇性良好（4-22–4-26）。

5. 該方法不適用于單芳基乙烯（如苯乙烯），推測是單取代烯烴生成的自由基穩(wěn)定性不足。

三、丙烯酸苯酯的底物適用性（圖3）

我們進一步研究了不同取代的丙烯酸苯酯的適用范圍，發(fā)現(xiàn)離去基團的性質(zhì)對反應(yīng)影響顯著，具體如下：

1. 苯酚作為高效離去基團，幾乎不會摻入最終產(chǎn)物，保證了產(chǎn)物純度。

2. 由百里酚、芒柄花素、傘形花內(nèi)酯、雌酮等復(fù)雜天然產(chǎn)物衍生的丙烯酸酯，均能專一性生成γ-內(nèi)酰胺，實現(xiàn)天然產(chǎn)物的后期官能化。

3. 甲基丙烯酸苯酯可作為構(gòu)建含季碳中心γ-內(nèi)酰胺的砌塊，得到的鹵代產(chǎn)物（4-29–4-31）可進一步用于衍生反應(yīng)。

4. 脂肪族丙烯酸酯（如丙烯酸叔丁酯）反應(yīng)活性極低，僅能得到非環(huán)化產(chǎn)物，無法生成γ-內(nèi)酰胺，證明苯酚是該反應(yīng)必需的離去基團。

圖3 1,1-二芳基乙烯與丙烯酸苯酯底物范圍

四、克級示范與后續(xù)衍生

為了驗證該合成方法的實用性，我們首先開展了克級規(guī)模反應(yīng)（圖4），結(jié)果十分理想：在標準條件下，反應(yīng)放大至克級后產(chǎn)率無明顯下降。這一結(jié)果充分證明，我們的方法具備良好的可放大性和實際合成價值。

隨后，我們進一步展示了產(chǎn)物的合成多功能性，具體有三大應(yīng)用方向：

1.作為合成砌塊，實現(xiàn)高效轉(zhuǎn)化

在四氫呋喃（THF）中，用氫化鋁鋰（LAH）在室溫下處理產(chǎn)物4-1，可將酰胺羰基還原為亞甲基，得到δ-氨基醇5，產(chǎn)率高達98%；用甲醇鈉在甲醇中室溫處理，則可定量水解得到γ-氨基丁酸（GABA）6——這充分體現(xiàn)了產(chǎn)物作為合成砌塊的實用價值，為后續(xù)復(fù)雜分子合成提供了便捷路徑。

2.復(fù)雜分子的后期修飾

該反應(yīng)條件溫和，可直接用于復(fù)雜藥物分子的后期官能化：拉帕替尼衍生的N-芳基甘氨酸能順利參與反應(yīng)，得到相應(yīng)的γ-內(nèi)酰胺衍生物4-32；鄰位取代的芳基甘氨酸還可與芒柄花素、雌酮衍生的丙烯酸酯發(fā)生一鍋級聯(lián)反應(yīng)，生成天然產(chǎn)物融合的GABA衍生物（4-33、4-34）。

3.初步不對稱合成探索

我們嘗試使用手性惡唑烷酮輔基誘導(dǎo)不對稱合成，以19%的對映體過量（ee）得到了手性γ-內(nèi)酰胺4-1，驗證了該平臺用于手性雜環(huán)合成的可行性。

圖4 克級示范與合成應(yīng)用

五、反應(yīng)機理解析（以苯甘氨酸1a為模型底物，圖5）

結(jié)合一系列控制實驗及光譜研究，作者提出了該三組分反應(yīng)的催化循環(huán)，核心步驟簡潔明了，具體如下：

1. 自由基引發(fā)：藍光激發(fā)4CzIPN至激發(fā)態(tài)，氧化N-芳基甘氨酸1a使其脫羧，生成α-氨基烷基自由基；Stern-Volmer猝滅實驗證實，這是一個還原猝滅過程，且只有N-芳基甘氨酸能有效猝滅激發(fā)態(tài)光催化劑。

2. 第一次自由基加成：α-氨基烷基自由基優(yōu)先與膠束中富集的丙烯酸苯酯2a加成，生成α-酯基自由基中間體。

3. 第二次自由基接力加成：α-酯基自由基與1,1-二苯乙烯3a發(fā)生加成，生成熱力學(xué)更穩(wěn)定的芐基自由基。

4. 自由基-極性交叉：芐基自由基被還原態(tài)的4CzIPN還原為芐基碳負離子，經(jīng)質(zhì)子化得到線性酰胺中間體；氘代實驗證實，芐位氘代率為86%，水、底物酸和K?HPO?均為潛在的氫供體。

5. 分子內(nèi)環(huán)化：酰胺中間體發(fā)生分子內(nèi)親核取代反應(yīng)，脫去苯酚，最終得到目標γ-內(nèi)酰胺產(chǎn)物4-1。

特別值得注意的是，CTAB膠束在反應(yīng)中起到了關(guān)鍵的選擇性調(diào)控作用：它不僅提高了疏水底物在水中的溶解度，還通過靜電作用富集缺電子的丙烯酸苯酯，使α-氨基自由基優(yōu)先與丙烯酸苯酯加成，完美解決了多組分自由基反應(yīng)選擇性差的難題；光開關(guān)實驗還證實，反應(yīng)需要持續(xù)光照，不存在長自由基鏈過程。

圖5 機理控制實驗與催化循環(huán)

總結(jié)展望

綜上，作者開發(fā)了一種通用、無金屬的水相可見光催化三組分反應(yīng)方法，以易獲取的N-芳基甘氨酸、丙烯酸苯酯和1,1-二芳基乙烯為原料，實現(xiàn)了兩類高價值生物活性分子的發(fā)散性合成。通過調(diào)控N-芳基甘氨酸的取代基，可在溫和條件下實現(xiàn)選擇性合成：由對位/間位取代甘氨酸制備γ-內(nèi)酰胺，由鄰位取代甘氨酸制備GABA衍生物。該方法具有底物范圍廣、官能團耐受性好、可克級放大的優(yōu)勢；產(chǎn)物的實用性也得到充分驗證——既能實現(xiàn)高效衍生化，也可用于復(fù)雜藥物分子的后期修飾。機理研究表明，CTAB膠束兼具增溶和選擇性調(diào)控的雙重作用，為水相自由基反應(yīng)的理性設(shè)計提供了新思路。這項工作為γ-內(nèi)酰胺類藥物的綠色合成提供了實用、模塊化的新策略，在藥物化學(xué)和綠色化學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

文獻詳情

Multicomponent Reactions in Open-Air Metal-Free Aqueous Visible-Light Catalysis: Radical-Polar Crossover toward γ-Lactams and γ-Aminobutyric Acids

Gui-Ting Song,* Su-Ya Liu(劉蘇亞), Ying Cheng(程瑩), Shi-You Xue(薛世友), Shan-Shan Chen(陳珊珊), Wen-Bin Zong(宗文濱), Lin Zhu(朱琳), Nian Wang(王念), Li-Min Zhang(張禮民), Yuan Zhou(周媛), Xue-Ying Yang(楊雪英), Lan-Bin He(何蘭彬), Jia-Hong Li,* and Chuan-Hua Qu*, 2026, DOI: 10.1021/acs.orglett.6c01058.

作者簡介

劉蘇亞，重慶文理學(xué)院藥學(xué)院制藥工程2023級本科生，以第二作者在《Organic Letters》發(fā)表論文三篇，榮獲國家勵志獎學(xué)金、校特等獎學(xué)金及三好學(xué)生等榮譽。

程瑩，重慶文理學(xué)院藥學(xué)院制藥工程2023級本科生，曾獲“東富龍-國家工程杯”第十二屆全國大學(xué)生制藥工程設(shè)計競賽國家二等獎、重慶市第十四屆“挑戰(zhàn)杯”市級銀獎；在《Organic Letters》發(fā)表論文三篇。

薛世友，重慶文理學(xué)院藥學(xué)院制藥工程2023級本科生，在《Organic Letters》發(fā)表論文三篇。

陳珊珊，重慶文理學(xué)院藥學(xué)院藥學(xué)2023級本科生，在Org. Lett.，Green Synth. Catal.，Adv. Synth. Catal. 等國際學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文五篇。

宗文濱，重慶文理學(xué)院藥學(xué)院藥學(xué)2024級本科生，在《Organic Letters》發(fā)表論文二篇，榮獲迪康藥業(yè)獎學(xué)金、校特等獎學(xué)金及優(yōu)秀共青團干部等榮譽。

朱琳，重慶文理學(xué)院藥學(xué)院藥學(xué)2023級本科生，2024年10月9日為實驗助理，在Org. Lett.，Green Synth. Catal.，Adv. Synth. Catal. 等國際學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文五篇。

王念，重慶文理學(xué)院藥學(xué)院藥學(xué)2023級本科生，在《Organic Letters》發(fā)表論文二篇。

張禮民，重慶文理學(xué)院藥學(xué)院藥學(xué)2024級本科生，在《Organic Letters》《Chemical Communication》發(fā)表論文三篇，曾獲第八屆重慶市大學(xué)生物理創(chuàng)新大賽銅獎。

周媛，重慶文理學(xué)院藥學(xué)院藥學(xué)2024級本科生，在《Organic Letters》《Chemical Communication》發(fā)表論文三篇。

楊雪英，重慶文理學(xué)院藥學(xué)院藥學(xué)2024級本科生，在《Organic Letters》《Chemical Communication》發(fā)表論文三篇。

何蘭彬，重慶文理學(xué)院藥學(xué)院藥學(xué)2024級本科生，在《Organic Letters》《Chemical Communication》發(fā)表論文三篇，且榮獲校特等獎學(xué)金及三好學(xué)生等榮譽。

宋桂廷，重慶文理學(xué)院藥學(xué)院副教授，碩士生導(dǎo)師。2013年本科畢業(yè)于重慶師范大學(xué)化學(xué)院；2018年博士畢業(yè)于中國科學(xué)院大學(xué)有機化學(xué)系；2018-2020在重慶文理學(xué)院進行博士后研究，2020年10月加入重慶文理學(xué)院。研究方向為多組分反應(yīng)、雜環(huán)合成、可見光催化，在國際學(xué)術(shù)期刊發(fā)表30余篇科研論文，其中中科院一區(qū)11篇，獲得重慶市巴渝青年學(xué)者，國家自然科學(xué)青年基金等資助，長期擔(dān)任Org. Lett.、J. Org. Chem.審稿人。

屈川華，重慶文理學(xué)院藥學(xué)院教授，碩士生導(dǎo)師。2011年本科畢業(yè)于四川大學(xué)華西藥學(xué)院；2014年碩士畢業(yè)于四川大學(xué)華西藥學(xué)院藥物化學(xué)系；2017年博士畢業(yè)于南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院有機化學(xué)系；2018-2021在武漢大學(xué)進行博士后研究，2018年11月加入重慶文理學(xué)院。研究興趣為自由基參與的綠色有機合成，在國際學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文20余篇，授權(quán)中國發(fā)明專利3項。

李加洪，西南交通大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院副教授，碩士生導(dǎo)師。2004-2008年本科畢業(yè)于南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院材料化學(xué)專業(yè)，獲理學(xué)學(xué)士學(xué)位；2008-2013年碩博連讀畢業(yè)于中國科學(xué)院大學(xué)有機化學(xué)專業(yè)，獲理學(xué)博士學(xué)位；2013-2015年在比利時魯汶大學(xué)藥學(xué)院從事藥物化學(xué)博士后研究，2015年12月起入職西南交通大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院，為四川省高層次海外留學(xué)回國人才。研究方向為綠色藥物合成、藥物化學(xué)與可見光催化，已在J. Org. Chem.、Org. Chem. Front.、Adv. Synth. Catal.等國際學(xué)術(shù)期刊發(fā)表多篇科研論文。