前列腺癌是全球男性常見惡性腫瘤之一，其發(fā)生發(fā)展與基因組不穩(wěn)定性密切相關(guān)。染色體不穩(wěn)定性（CIN）是前列腺癌的重要特征，表現(xiàn)為有絲分裂中染色體錯誤分離和非整倍體，但導(dǎo)致CIN的分子機制長期未明。

2026年4月20日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院Hao Wang、Guanmin Jiang以及安徽醫(yī)科大學(xué)Tao Xu等團隊在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表題為《Loss of UFL1 drives chromosome instability and tumorigenesis of prostate cancer》的研究論文。該研究首次揭示UFM1 E3連接酶UFL1在前列腺癌中顯著下調(diào)，通過調(diào)控RNF20的UFMylation修飾，破壞紡錘體組裝和染色體精準(zhǔn)分離，從而驅(qū)動CIN和腫瘤惡性進(jìn)展。

研究團隊首先分析TCGA前列腺癌數(shù)據(jù)庫及多個細(xì)胞系轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)UFL1在高級別、轉(zhuǎn)移性前列腺癌中表達(dá)顯著降低，且與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。免疫組化染色顯示，UFL1低表達(dá)的腫瘤組織中，有絲分裂后期染色體滯后、染色質(zhì)橋等CIN特征顯著增多。進(jìn)一步在正常前列腺上皮細(xì)胞和小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中敲低UFL1，通過G顯帶核型分析和熒光原位雜交（FISH）證實，UFL1缺失導(dǎo)致非整倍體細(xì)胞比例大幅上升。值得注意的是，長期培養(yǎng)后，這些細(xì)胞雖然早期出現(xiàn)死亡，但存活細(xì)胞克隆形成能力顯著增強，體內(nèi)裸鼠移植瘤實驗也證實UFL1敲低加速腫瘤生長和重量增加。這些結(jié)果表明UFL1是維持染色體穩(wěn)定性的關(guān)鍵因子，其丟失可促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化。

機制探索方面，團隊通過免疫共沉淀結(jié)合質(zhì)譜鑒定出RNF20是UFL1的直接相互作用蛋白。體內(nèi)外UFMylation實驗證實，UFL1催化RNF20第530、561、563和588位賴氨酸的UFMylation修飾。利用點突變構(gòu)建UFMylation缺陷型RNF20（4KR），發(fā)現(xiàn)該突變體無法挽救因RNF20缺失導(dǎo)致的有絲分裂缺陷——包括滯后染色體、染色質(zhì)橋、多核及微核形成。重要的是，UFL1缺失并不影響RNF20蛋白水平，但使其無法定位于中心體。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，RNF20通過UFMylation增強與中心體支架蛋白CEP192的結(jié)合，從而正確定位于中心體并維持紡錘體雙極結(jié)構(gòu)。此外，研究還揭示轉(zhuǎn)錄因子MITF直接結(jié)合UFL1啟動子并激活其表達(dá)；MITF在前列腺癌中同樣下調(diào)，其缺失可通過降低UFL1水平誘發(fā)CIN，而過表達(dá)UFL1可部分挽救這些異常。

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