心血管疾病是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的主要原因，其中急性心肌梗死（心梗）因冠狀動(dòng)脈阻塞導(dǎo)致心肌缺血壞死，嚴(yán)重威脅生命。盡管介入和藥物治療已顯著改善患者預(yù)后，但受損心肌的再生能力極差，心梗后心室重構(gòu)和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)依然居高不下。細(xì)胞焦亡（pyroptosis）是一種近年來(lái)被證實(shí)的程序性細(xì)胞死亡方式，其特點(diǎn)是細(xì)胞膜穿孔、破裂并釋放大量炎性因子，加劇組織損傷。然而，在心梗急性期，驅(qū)動(dòng)心肌細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵分子機(jī)制尚不完全清楚，尤其是凋亡相關(guān)蛋白Caspase-8是否參與其中，一直是未解之謎。

2026年4月22日，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院王寧教授、蔡本志教授及李佳明教授團(tuán)隊(duì)在《自然·通訊》（Nature Communications）上發(fā)表題為《Loss of DNA methyltransferase 3a enhances Caspase-8 transcription and promotes cardiomyocyte pyroptosis during myocardial infarction》（DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3a缺失增強(qiáng)Caspase-8轉(zhuǎn)錄并促進(jìn)心梗中心肌細(xì)胞焦亡）的研究論文。該研究首次揭示了一個(gè)名為Dnmt3a/Caspase-8/Gsdmd的全新分子軸，并闡明了其通過(guò)表觀遺傳修飾調(diào)控心梗后心肌損傷的關(guān)鍵機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)首先在急性心梗小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，梗死邊緣區(qū)的Caspase-8及其活性片段p18顯著升高，同時(shí)焦亡執(zhí)行蛋白Gsdmd的切割活化形式（Gsdmd-N）也大量增加。通過(guò)分子對(duì)接和免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)，他們證實(shí)Caspase-8能直接與Gsdmd結(jié)合并切割其C端，從而啟動(dòng)經(jīng)典的焦亡通路。進(jìn)一步功能實(shí)驗(yàn)顯示，在心肌細(xì)胞中特異性過(guò)表達(dá)Caspase-8會(huì)直接導(dǎo)致小鼠心臟收縮功能下降、心肌纖維結(jié)構(gòu)松散、線粒體腫脹、細(xì)胞膜穿孔，并伴隨乳酸脫氫酶（LDH）及炎性因子IL-1β、IL-18的大量釋放。而使用特異性抑制劑或條件性敲除Gsdmd（僅心肌細(xì)胞缺失），則能顯著逆轉(zhuǎn)Caspase-8過(guò)表達(dá)或心梗手術(shù)引發(fā)的心臟功能惡化與炎性浸潤(rùn)，證明Caspase-8正是通過(guò)切割Gsdmd來(lái)介導(dǎo)心梗后心肌細(xì)胞焦亡。

那么，心梗后Caspase-8為何會(huì)被異常激活？團(tuán)隊(duì)將目光投向表觀遺傳調(diào)控。他們發(fā)現(xiàn)，心梗小鼠心肌組織中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶Dnmt3a蛋白水平顯著下降，但mRNA水平變化不大。進(jìn)一步研究表明，缺氧環(huán)境增強(qiáng)了Dnmt3a的泛素化修飾，使其通過(guò)蛋白酶體途徑加速降解。Dnmt3a的減少直接導(dǎo)致其靶基因——Caspase-8啟動(dòng)子區(qū)CpG島發(fā)生低甲基化。這種“去甲基化”狀態(tài)使得原本被抑制的轉(zhuǎn)錄因子Hes1能夠結(jié)合到Caspase-8啟動(dòng)子上，從而強(qiáng)力啟動(dòng)Caspase-8的轉(zhuǎn)錄。功能回復(fù)實(shí)驗(yàn)證明，在心肌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)Dnmt3a可顯著逆轉(zhuǎn)心梗誘導(dǎo)的Caspase-8上調(diào)、Gsdmd切割以及炎性因子釋放，并有效改善心臟功能。相反，沉默Dnmt3a則加劇了Caspase-8依賴(lài)的細(xì)胞焦亡，而同時(shí)沉默Caspase-8則可挽救這一損傷效應(yīng)。

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