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編者按：腫瘤耐藥與轉(zhuǎn)移，是癌癥治療中最棘手的兩大難題。每年有無數(shù)新靶點(diǎn)、新機(jī)制在實(shí)驗(yàn)室中被發(fā)現(xiàn)，但真正能走出實(shí)驗(yàn)室、變成臨床可及藥物的，卻寥寥無幾。從基礎(chǔ)研究到成果轉(zhuǎn)化之間的“斷崖”，究竟如何跨越？這是每一位從事藥學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究的青年學(xué)者都必須面對(duì)的核心命題。

龐曉叢副研究員是北京大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科的青年學(xué)術(shù)帶頭人，長期聚焦腫瘤耐藥與轉(zhuǎn)移機(jī)制研究，在腫瘤微環(huán)境、整合素信號(hào)軸及新型跨膜蛋白靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)方面取得了一系列創(chuàng)新成果，并成功實(shí)現(xiàn)了原創(chuàng)小分子抑制劑的轉(zhuǎn)化。在她看來，轉(zhuǎn)化不是論文發(fā)表后的“加餐”，而是從研究第一天起就應(yīng)嵌入整個(gè)科研體系的“主菜”。

本期“藥師·新銳談”專欄邀請(qǐng)龐曉叢副研究員，用通俗的語言解讀腫瘤耐藥的形成機(jī)制，分享她從基礎(chǔ)研究到成果轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵經(jīng)驗(yàn)，并闡述她對(duì)青年藥學(xué)人才成長路徑的思考。

《藥學(xué)瞭望》：您的研究聚焦于腫瘤耐藥和轉(zhuǎn)移機(jī)制，能否用通俗的語言解釋一下腫瘤耐藥的形成機(jī)制，以及您團(tuán)隊(duì)在該方向的代表性發(fā)現(xiàn)？

龐曉叢副研究員：耐藥和轉(zhuǎn)移是癌癥治療最大的難題，我們可以用“種子與土壤”來通俗地解釋：腫瘤細(xì)胞好比“種子”，它周圍的腫瘤微環(huán)境就是“土壤”，兩者共同造就了耐藥。

第一種情況是先天耐藥。治療之前，就有少數(shù)腫瘤細(xì)胞天生不怕藥，有的能把藥物泵出去，有的自帶備用的信號(hào)通路。藥物殺傷了敏感細(xì)胞后，這些耐藥細(xì)胞沒有了競(jìng)爭，反而快速生長，導(dǎo)致復(fù)發(fā)。

第二種情況是獲得性耐藥。腫瘤一開始對(duì)藥物是敏感的，但在藥物壓力下不斷發(fā)生基因突變等變化，要么讓藥物失效，要么激活旁路通路避開攻擊，慢慢就不再怕藥了。而腫瘤微環(huán)境這塊“土壤”還會(huì)提供保護(hù)，比如缺氧、免疫抑制等環(huán)境，讓腫瘤細(xì)胞更難被清除。臨床上，這兩種耐藥機(jī)制常?；煸谝黄穑粋€(gè)患者可能同時(shí)存在多種耐藥機(jī)制，這也是腫瘤難治、容易復(fù)發(fā)的關(guān)鍵原因。

近年來，我們團(tuán)隊(duì)圍繞國家在腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的重大戰(zhàn)略需求，以基質(zhì)微環(huán)境為切入點(diǎn)，在腫瘤耐藥與轉(zhuǎn)移的共性機(jī)制解析、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，以及原創(chuàng)小分子和抗體藥物研發(fā)方面，取得了一系列突破性進(jìn)展。

我們揭示了腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞互作的機(jī)制，系統(tǒng)闡明了整合素αvβ3/α5β1信號(hào)軸及新型跨膜蛋白SLITRK4等關(guān)鍵靶點(diǎn)在治療抵抗與遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的核心作用，為抗腫瘤新藥研發(fā)提供了理論支撐與干預(yù)靶點(diǎn)；針對(duì)腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞互作界面的關(guān)鍵靶點(diǎn)，我們開發(fā)了全球首個(gè)可口服的靶向αvβ3/α5β1整合素的小分子抑制劑C19-9N，目前已實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化；同時(shí)針對(duì)GUCY2C受體開發(fā)了診療一體化單抗PR15-7，應(yīng)用于核素診斷與治療。

《藥學(xué)瞭望》：您主持的多項(xiàng)國家級(jí)項(xiàng)目并取得了一定轉(zhuǎn)化成果。從您的經(jīng)驗(yàn)看，基礎(chǔ)研究到成果轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是什么？青年藥師在這個(gè)過程中需要注意什么？

龐曉叢副研究員：從我個(gè)人的經(jīng)歷來看，體會(huì)最深的一點(diǎn)是：轉(zhuǎn)化不是論文發(fā)表之后的“加餐”，而是從研究第一天開始就嵌入整個(gè)科研體系的“主菜”。

很多人存在一個(gè)誤區(qū)：先埋頭苦干做基礎(chǔ)研究，把新機(jī)制、新靶點(diǎn)做漂亮、發(fā)高分文章，等成果出來之后再順便考慮轉(zhuǎn)化。但現(xiàn)實(shí)往往很殘酷——等到想轉(zhuǎn)化的時(shí)候才發(fā)現(xiàn)，核心問題在于前期研究脫離了臨床需求，忽略了靶點(diǎn)的可藥性和藥物的成藥性評(píng)估。比如，前期僅聚焦基礎(chǔ)機(jī)制探索，沒有深入調(diào)研臨床實(shí)際的診療痛點(diǎn)，導(dǎo)致研究的靶點(diǎn)與臨床真實(shí)需求脫節(jié)，即便機(jī)制新穎，也無法解決患者實(shí)際的治療困境。又或者，僅驗(yàn)證了靶點(diǎn)在疾病發(fā)生中的作用，卻沒有評(píng)估其可藥性，比如靶點(diǎn)表達(dá)的特異性、潛在的脫靶毒性等。再或者，忽略了藥物成藥性的核心要素，靶點(diǎn)有效、臨床也有需求，但因?yàn)樗幬锎x不穩(wěn)定、生物利用度低、毒性可控性差等問題，無法進(jìn)入后續(xù)開發(fā)。這些都是基礎(chǔ)研究走向轉(zhuǎn)化最常見的“卡脖子”難題，最終只能發(fā)一篇很好的文章，然后束之高閣，無法真正實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。

為了避免基礎(chǔ)研究與成果轉(zhuǎn)化之間的“斷崖”，我認(rèn)為有幾個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)必須盡早考慮，并且貫穿始終。

第一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是錨定臨床需求，找到臨床適用的場(chǎng)景。這也是基礎(chǔ)研究走向轉(zhuǎn)化的根本前提，是所有后續(xù)工作的出發(fā)點(diǎn)。我們團(tuán)隊(duì)聚焦腫瘤耐藥與轉(zhuǎn)移研究，始終強(qiáng)調(diào)要深入臨床一線，與臨床大夫緊密合作，了解治療中遇到的實(shí)際難題，明確哪些耐藥類型、哪些轉(zhuǎn)移路徑是當(dāng)前治療無法解決的，再針對(duì)性地開展靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和機(jī)制探索。

第二個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是搭建從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到靶點(diǎn)確證的嚴(yán)謹(jǐn)驗(yàn)證橋梁。真正具備成藥潛力的靶點(diǎn)，需要系統(tǒng)的評(píng)估：比如在動(dòng)物模型上的真實(shí)療效如何，在正常組織中的表達(dá)譜怎樣，脫靶毒性風(fēng)險(xiǎn)有多大。只有把這些問題想在前、做在前，研究才能具備真正的轉(zhuǎn)化潛力。

第三個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是知識(shí)產(chǎn)權(quán)的提前布局。有的研究者習(xí)慣先發(fā)表論文，再考慮專利，結(jié)果核心數(shù)據(jù)公開后喪失了新穎性，專利無法授權(quán)。而且，不僅要申請(qǐng)國內(nèi)專利，現(xiàn)在更多的新藥需要“l(fā)icense out”來擴(kuò)大市場(chǎng)，因此國際專利的視角也是必備的。我們團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在形成了固定的習(xí)慣：每一個(gè)具備轉(zhuǎn)化潛力的重要發(fā)現(xiàn)，在撰寫論文、投稿之前，就先和專利律師溝通，梳理保密內(nèi)容、設(shè)計(jì)權(quán)利要求，甚至先完成專利初稿，再推進(jìn)論文發(fā)表。只有專利先行，創(chuàng)新成果才能得到保護(hù)，為后續(xù)的轉(zhuǎn)讓和開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

第四個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是跨學(xué)科對(duì)話越早越好。一個(gè)成功的轉(zhuǎn)化項(xiàng)目，不可能只靠一個(gè)實(shí)驗(yàn)室完成，往往需要多個(gè)領(lǐng)域的專家共同合作。需要化學(xué)專家設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物，藥理專家評(píng)價(jià)藥效和毒理，制劑專家解決藥物遞送問題，臨床醫(yī)生明確未來臨床試驗(yàn)中的人群和臨床終點(diǎn)。這些溝通千萬不要等到所有數(shù)據(jù)都做完之后才開始，而是一定要前置。比如臨床醫(yī)生說“這個(gè)適應(yīng)證已經(jīng)有標(biāo)準(zhǔn)治療了，新藥沒有明顯優(yōu)勢(shì)”等致命問題，導(dǎo)致前期大量投入付諸東流。

結(jié)合我自己的經(jīng)歷，我也想對(duì)青年藥師提幾點(diǎn)具體的建議。

第一，盡早養(yǎng)成“轉(zhuǎn)化思維”。不管是做機(jī)制研究還是藥物篩選，時(shí)刻提醒自己三句話：這個(gè)發(fā)現(xiàn)可以用什么方式干預(yù)？技術(shù)上是否可行？臨床和市場(chǎng)是否真正需要？即便不親自做轉(zhuǎn)化，這種思維也會(huì)讓研究走得更加長遠(yuǎn)、更有價(jià)值。

第二，主動(dòng)走出實(shí)驗(yàn)室，多“跨界串門”。去化學(xué)院參加學(xué)術(shù)交流，和專利律師深入溝通，多去臨床科室參與查房交流，理解不同領(lǐng)域的邏輯、規(guī)則和痛點(diǎn)。很多實(shí)驗(yàn)室里的難題，在其他學(xué)科的視角下可能迎刃而解；而我們忽略的細(xì)節(jié)，可能恰恰是轉(zhuǎn)化中的關(guān)鍵瓶頸。

第三，接受高失敗率，但絕不降低科研標(biāo)準(zhǔn)。新藥研發(fā)是一個(gè)極為陡峭的漏斗，十個(gè)新靶點(diǎn)未必有一個(gè)能走到臨床前，十個(gè)臨床前候選藥物也未必有一個(gè)最終獲批。項(xiàng)目走不下去很正常，不必過度焦慮。但正因?yàn)槭÷矢?，我們更需要?yán)格把控每一個(gè)環(huán)節(jié)，保證數(shù)據(jù)真實(shí)可靠、實(shí)驗(yàn)可重復(fù)。這是科研的立身之本，也是轉(zhuǎn)化的底線。

第四，不必人人都去追求“轉(zhuǎn)化”這個(gè)標(biāo)簽，找準(zhǔn)自己的定位更為重要。不是每一位藥學(xué)研究者都必須做成果轉(zhuǎn)化。有人深耕機(jī)制研究，提出新概念、新假說，十年后被他人用于藥物研發(fā)，同樣是巨大的貢獻(xiàn)。找到自己擅長的方向，扎實(shí)做事，比盲目跟風(fēng)更重要。

對(duì)我而言，未來會(huì)繼續(xù)堅(jiān)持“從臨床需求出發(fā)、以轉(zhuǎn)化為導(dǎo)向”，在腫瘤耐藥與轉(zhuǎn)移領(lǐng)域深耕機(jī)制研究、布局原創(chuàng)藥物，搭建更好的產(chǎn)學(xué)研平臺(tái)，努力讓更多的實(shí)驗(yàn)室成果真正變成臨床能用、患者用得起的藥和新技術(shù)。

《藥學(xué)瞭望》：作為青年科學(xué)家和博士生導(dǎo)師，您如何看待青年藥學(xué)人才在科研創(chuàng)新中的角色與成長路徑？

龐曉叢副研究員：作為一名青年科學(xué)家，同時(shí)也是一名博士生導(dǎo)師，我常常會(huì)用跑馬拉松的經(jīng)歷來類比青年藥學(xué)人才的科研成長之路—科研創(chuàng)新從來不是百米沖刺的激情迸發(fā)，而是一場(chǎng)需要長期主義、循序漸進(jìn)的馬拉松，青年藥學(xué)人才既是這場(chǎng)“馬拉松”的奔跑者，更是醫(yī)藥科研創(chuàng)新的核心力量、未來希望，其角色與成長路徑，也正對(duì)應(yīng)著馬拉松的不同階段，每一步都需要扎實(shí)沉淀、穩(wěn)步前行。

首先，青年藥學(xué)人才在科研創(chuàng)新中，扮演著“探索者、傳承者、突破者”三重核心角色。其一，作為探索者，青年人才思維活躍、敢于突破傳統(tǒng)，沒有固化思維的束縛，更能敏銳捕捉藥學(xué)領(lǐng)域的新方向、新痛點(diǎn)，比如在腫瘤耐藥、原創(chuàng)藥物研發(fā)等領(lǐng)域，很多創(chuàng)新思路都源于青年研究者的大膽嘗試，這就像馬拉松起步階段，充滿活力、敢于領(lǐng)跑，為整個(gè)科研賽道注入新鮮動(dòng)力；其二，作為傳承者，青年人才是科研精神、專業(yè)知識(shí)的延續(xù)者，既要傳承前輩在藥學(xué)領(lǐng)域的積累與堅(jiān)守，更要將嚴(yán)謹(jǐn)治學(xué)、求真務(wù)實(shí)的科研態(tài)度傳遞下去，就像馬拉松中途的堅(jiān)守，承接前人的步伐，才能走得更穩(wěn)、更遠(yuǎn)；其三，作為突破者，青年人才肩負(fù)著打破技術(shù)壁壘、破解臨床難題的使命，尤其是在醫(yī)藥創(chuàng)新“卡脖子”領(lǐng)域，需要青年一代立足專業(yè)，結(jié)合新技術(shù)、新方法，實(shí)現(xiàn)從基礎(chǔ)研究到成果轉(zhuǎn)化的突破，這正是馬拉松續(xù)航攻堅(jiān)期的核心價(jià)值——堅(jiān)守初心、持續(xù)發(fā)力、實(shí)現(xiàn)價(jià)值。

結(jié)合跑馬拉松的體驗(yàn)和長期主義理念，我認(rèn)為青年藥學(xué)人才的成長路徑，可分為三個(gè)核心階段，每個(gè)階段都有明確的目標(biāo)與堅(jiān)守，缺一不可。

第一個(gè)階段，是“筑基階段”，對(duì)應(yīng)馬拉松的起步期，核心是“沉下心、打基礎(chǔ)、練本領(lǐng)”。這個(gè)階段主要是青年人才（尤其是博士生、青年科研人員初期），重點(diǎn)要夯實(shí)專業(yè)基礎(chǔ)，無論是藥物化學(xué)、藥理學(xué)、臨床藥學(xué)等核心知識(shí)，還是實(shí)驗(yàn)操作、數(shù)據(jù)分析、文獻(xiàn)解讀等基本技能，都要做到精益求精。就像馬拉松起步，不能急于求成、盲目提速，而是要調(diào)整節(jié)奏、扎實(shí)邁步，否則后續(xù)很容易“體力不支”。這一階段，青年人才要多做積累、多練基本功，主動(dòng)跟著導(dǎo)師學(xué)習(xí)、參與科研項(xiàng)目，哪怕是重復(fù)的實(shí)驗(yàn)、基礎(chǔ)的文獻(xiàn)梳理，都是在為后續(xù)的創(chuàng)新鋪路。同時(shí)，要培養(yǎng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲袘B(tài)度，重視每一組數(shù)據(jù)、每一次實(shí)驗(yàn)重復(fù)，杜絕浮躁心態(tài)——長期主義的核心，就是從基礎(chǔ)做起，耐得住寂寞，不急于求成，這也是科研創(chuàng)新的立身之本。

第二個(gè)階段，是“成長階段”，對(duì)應(yīng)馬拉松的中途期，核心是“明方向、敢嘗試、抗挫折”。經(jīng)過前期的基礎(chǔ)積累，青年人才逐漸有了自己的研究方向，開始嘗試獨(dú)立開展課題、探索創(chuàng)新點(diǎn)，這就像馬拉松中途，需要保持節(jié)奏、突破瓶頸，同時(shí)應(yīng)對(duì)各種突發(fā)狀況。這一階段，青年人才要立足藥學(xué)領(lǐng)域的臨床需求，明確自己的研究定位，比如聚焦腫瘤耐藥、原創(chuàng)藥物研發(fā)等方向，敢于嘗試新的研究方法、跨界合作，哪怕遇到實(shí)驗(yàn)失敗、思路受阻，也不能輕易放棄。就像跑馬拉松，中途難免會(huì)有疲憊、迷茫，甚至想放棄，但只有堅(jiān)持下去，調(diào)整策略、咬牙前行，才能繼續(xù)前進(jìn)。這一階段，還要培養(yǎng)自己的創(chuàng)新思維和抗挫折能力，明白科研創(chuàng)新本就是一個(gè)不斷試錯(cuò)、不斷完善的過程，每一次失敗，都是向成功靠近的一步，這正是長期主義的體現(xiàn)——不畏懼短期挫折，聚焦長期目標(biāo)，穩(wěn)步成長。

第三個(gè)階段，是“成熟階段”，對(duì)應(yīng)馬拉松的“續(xù)航攻堅(jiān)期”，核心是“擔(dān)使命、做突破、傳幫帶”。科研創(chuàng)新從來不是“沖刺式”的短期爆發(fā)，而是長期深耕的持續(xù)發(fā)力，這一階段正如馬拉松后半程，跑到32km左右，俗稱“撞墻期”，不再追求速度，而是考驗(yàn)?zāi)土?、?jiān)守與責(zé)任，也是真正實(shí)現(xiàn)價(jià)值的關(guān)鍵階段。當(dāng)青年人才成長為青年科學(xué)家、博士生導(dǎo)師，就進(jìn)入了成長的續(xù)航攻堅(jiān)期，此時(shí)不僅要實(shí)現(xiàn)自身的科研突破，還要肩負(fù)起傳承與引領(lǐng)的責(zé)任。一方面，要立足自身研究方向，深耕細(xì)作，力爭在核心領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)原創(chuàng)突破，推動(dòng)科研成果轉(zhuǎn)化，真正解決臨床藥學(xué)領(lǐng)域的實(shí)際難題，就像馬拉松續(xù)航攻堅(jiān)期，摒棄浮躁、穩(wěn)扎穩(wěn)打，以持久的耐力攻克難關(guān)、實(shí)現(xiàn)價(jià)值；另一方面，作為博導(dǎo)，要做好“傳幫帶”，引導(dǎo)新一代青年科研人員樹立正確的科研觀、成長觀，將自己的經(jīng)驗(yàn)、方法傳遞下去，培養(yǎng)更多具備創(chuàng)新能力、長期主義精神的藥學(xué)人才。同時(shí)，還要堅(jiān)守科研初心，始終以臨床需求為導(dǎo)向，不盲目追求論文、獎(jiǎng)項(xiàng)，而是聚焦醫(yī)藥創(chuàng)新的核心目標(biāo)，用長期主義的堅(jiān)守，實(shí)現(xiàn)科研價(jià)值與人生價(jià)值的統(tǒng)一。

最后，我想對(duì)所有青年藥學(xué)人才說：科研創(chuàng)新就像跑馬拉松，沒有捷徑可走，唯有堅(jiān)守長期主義，在不同階段找準(zhǔn)定位、扎實(shí)前行，既要沉下心打基礎(chǔ)，也要敢闖敢試求突破，更要牢記使命、勇于擔(dān)當(dāng)，才能在藥學(xué)科研創(chuàng)新的賽道上，跑出屬于自己的精彩，為我國醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展貢獻(xiàn)青年力量。

（來源：藥學(xué)瞭望）