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抗IL-6R療法在“多病共存”復(fù)雜病例中展現(xiàn)出的治療潛力。

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）自身免疫性疾病 [1] ，約36.9%的NMOSD患者至少合并一種其他的自身免疫疾病，其中以系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征為代表的結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease, CTD）最為常見(jiàn)。進(jìn)一步研究證實(shí)，血清水通道蛋白-4的自身抗體免疫球蛋白G（AQP4-IgG）陽(yáng)性可使NMOSD患者合并自身免疫病的風(fēng)險(xiǎn)增加5倍以上，抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome, APS）亦為常見(jiàn)的合并癥 [2-3] 。由于多系統(tǒng)自身免疫性疾病的重疊，此類患者的治療需同時(shí)兼顧中樞神經(jīng)系統(tǒng)與全身多系統(tǒng)損害，臨床管理難度顯著增加。

本期分享一例以脊髓受累為首發(fā)表現(xiàn)，同時(shí)合并CTD和APS的41歲女性NMOSD患者的診治經(jīng)過(guò)。該患者在急性期接受激素沖擊治療后采用薩特利珠單抗聯(lián)合嗎替麥考酚酯進(jìn)行序貫治療。隨訪1年期間，患者癥狀保持穩(wěn)定，病灶幾乎消失且未再?gòu)?fù)發(fā)，為合并多種疾病的復(fù)雜NMOSD病例提供了有價(jià)值的治療參考。

病例介紹

基本信息：患者女，41歲。

主訴：雙上肢針刺痛3周，胸部以下麻木1周。

現(xiàn)病史：3周前因感冒自行停止服用激素和嗎替麥考酚酯，逐漸出現(xiàn)雙上肢針刺樣疼痛，后癥狀逐漸緩解。1周前出現(xiàn)雙下肢麻木，麻木逐漸發(fā)展至胸4水平以下，肢體麻木以左側(cè)為著。3天前出現(xiàn)排尿障礙，無(wú)尿意、排尿時(shí)間延長(zhǎng)，無(wú)站立不穩(wěn)、行走費(fèi)力，無(wú)持物不穩(wěn)、視力下降、視物模糊重影等不適。

既往史：2年前于我院風(fēng)濕免疫科確診“結(jié)締組織病、抗磷脂綜合征、肺間質(zhì)纖維化”，規(guī)律服用激素以及嗎替麥考酚酯。

入院查體：四肢肌力正常，四肢肌張力正常。雙側(cè)共濟(jì)運(yùn)動(dòng)對(duì)稱穩(wěn)準(zhǔn)。胸2水平以下淺感覺(jué)減退，左側(cè)腰4水平以下深感覺(jué)減退；右側(cè)深感覺(jué)正常。雙上肢感覺(jué)正常。四肢腱反射活躍。雙側(cè)巴氏征陰性，腦膜刺激征均陰性。

輔助檢查

2025年4月
抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體示pANCA弱陽(yáng)性，抗髓過(guò)氧化物酶抗體98.46 RU/mL（正常范圍：<20 RU/mL）。自身抗體譜17項(xiàng)示抗核抗體1:80 陽(yáng)性。血清AQP4-IgG陽(yáng)性1:32。腦脊液AQP4-IgG陰性。腦脊液和血清MOG、GFAP、MBP抗體均陰性。寡克隆區(qū)帶陰性（寡克隆帶Ⅰ型）。

頸髓和胸髓MRI平掃示頸髓及上胸段脊髓彌漫性腫脹并異常信號(hào)（圖1A、1B）。胸部CT平掃示兩肺間質(zhì)纖維化，散在肺大皰，周圍伴少許炎性滲出；兩肺散在小結(jié)節(jié)部分伴點(diǎn)狀鈣化（圖1C）。頸髓和胸髓MRI增強(qiáng)示頸胸段脊髓彌漫性腫脹并條片狀不均勻強(qiáng)化（圖1D、1E）。

2026年2月
胸部CT平掃示兩肺間質(zhì)纖維化伴炎癥（UIP+OP）；雙肺散在肺大皰，兩肺散在小結(jié)節(jié)部分伴點(diǎn)狀鈣化（圖1F）。頸髓、胸髓MRI平掃示原頸胸脊髓內(nèi)異常信號(hào)影較前未見(jiàn)顯示。

圖1 患者頸胸髓MRI和胸部CT平掃
A圖：頸胸髓MR矢狀面示頸胸段脊髓彌漫性腫脹并異常信號(hào)；B圖：胸髓MR橫斷面示T2水平髓內(nèi)斑片狀T2高信號(hào)影；C圖：胸部CT平掃示兩肺間質(zhì)纖維化，周圍伴少許炎性滲出；D圖：頸胸髓增強(qiáng)MR矢狀面示頸胸段脊髓彌漫性腫脹并條片狀不均勻強(qiáng)化；E圖：頸胸髓增強(qiáng)MR橫斷面示T4水平髓內(nèi)異常強(qiáng)化影；F圖：胸部CT平掃示兩肺間質(zhì)纖維化伴炎癥。

診斷、治療與隨訪

結(jié)合病史及輔助檢查明確診斷為：1. 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。ˋQP4-IgG陽(yáng)性型）；2. 結(jié)締組織??；3. 抗磷脂綜合征；4. 肺間質(zhì)纖維化。急性期給予激素沖擊治療，輔以甲鈷胺營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及抑酸護(hù)胃對(duì)癥處理，出院時(shí)患者感覺(jué)減退較前明顯減輕。隨后啟動(dòng)薩特利珠單抗靶向治療（在第0、2和4周進(jìn)行前三次皮下注射給藥，每次120mg，之后每4周給予一劑120mg維持劑量），并聯(lián)合嗎替麥考酚酯進(jìn)行長(zhǎng)效免疫抑制。隨訪1年期間，患者堅(jiān)持上述聯(lián)合方案，患者嚴(yán)格遵醫(yī)囑堅(jiān)持上述聯(lián)合治療方案，未擅自停藥或調(diào)整劑量。定期復(fù)查結(jié)果顯示：頸胸髓MRI示原脊髓內(nèi)異常信號(hào)病灶近乎完全消失；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀持續(xù)穩(wěn)定，無(wú)感覺(jué)障礙、排尿障礙復(fù)發(fā)；呼吸系統(tǒng)癥狀平穩(wěn)，胸部CT示肺間質(zhì)纖維化無(wú)進(jìn)展；未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)，整體病情控制良好。

病例討論

本例41歲女性患者以脊髓受累相關(guān)的感覺(jué)障礙及括約肌功能障礙為首發(fā)表現(xiàn)，結(jié)合特異性生物標(biāo)志物（血清AQP4-IgG陽(yáng)性）及影像學(xué)表現(xiàn)（頸胸段長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎），確診為AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD，且同時(shí)合并結(jié)締組織病、抗磷脂綜合征及肺間質(zhì)纖維化，屬于臨床少見(jiàn)的復(fù)雜共病型NMOSD病例?；颊咴诩毙云谛屑に貨_擊后，采用薩特利珠單抗聯(lián)合嗎替麥考酚酯進(jìn)行維持治療，1年內(nèi)不僅NMOSD未復(fù)發(fā)、脊髓病灶顯著吸收，其全身多系統(tǒng)疾病亦保持良好穩(wěn)定，治療效果確切。

NMOSD與多種自身免疫疾病存在共同的免疫病理基礎(chǔ)，其中白細(xì)胞介素-6（IL-6）信號(hào)通路在疾病發(fā)生發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色。在NMOSD中，IL-6可促進(jìn)幼稚T細(xì)胞向致病性Th17細(xì)胞分化，同時(shí)驅(qū)動(dòng)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，在AQP4-IgG介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷中起核心作用。此外IL-6通過(guò)破壞血腦屏障完整性，促進(jìn)外周炎癥細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)，進(jìn)一步加重神經(jīng)損傷 [4-5] 。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等結(jié)締組織病同樣存在IL-6通路的異?；罨?，IL-6水平升高與疾病活動(dòng)度及器官受累程度密切相關(guān) [6] 。在CTD相關(guān)間質(zhì)性肺?。–TD-ILD）患者中，血清IL-6水平亦顯著高于健康對(duì)照，且與疾病活動(dòng)度評(píng)分相關(guān) [7] 。因此，靶向IL-6信號(hào)通路，有望同時(shí)干預(yù)NMOSD及合并的其他自身免疫性疾病，實(shí)現(xiàn)多系統(tǒng)疾病的協(xié)同控制。

薩特利珠單抗是一種高特異性靶向IL-6受體（IL-6R）的單克隆抗體，可通過(guò)特異性結(jié)合IL-6R，阻斷IL-6信號(hào)通路的傳導(dǎo)，從而全面、精準(zhǔn)、高效且持久地抑制NMOSD的核心致病環(huán)節(jié)。多項(xiàng)關(guān)鍵臨床研究及真實(shí)世界數(shù)據(jù)為其療效和安全性提供了有力支撐：近期一項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示，AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD患者接受薩特利珠單抗治療130周（約2.5年），無(wú)復(fù)發(fā)率達(dá)91.8%，年復(fù)發(fā)率從治療前52周的0.445降至0.03 [8] 。長(zhǎng)期隨訪研究進(jìn)一步顯示，薩特利珠單抗中位暴露時(shí)間6.9年，最長(zhǎng)隨訪11年，在8.8年時(shí)年復(fù)發(fā)率可維持在0.07，長(zhǎng)期療效穩(wěn)定 [9] 。

基于上述機(jī)制及薩特利珠單抗良好的療效，該藥在合并其他自身免疫病的NMOSD患者中已展現(xiàn)出良好的安全性和疾病控制效果，為“自身免疫網(wǎng)絡(luò)重疊”狀態(tài)下的治療提供了初步證據(jù)。本例患者同時(shí)合并CTD-ILD，長(zhǎng)達(dá)1年的隨訪結(jié)果進(jìn)一步支持薩特利珠單抗與嗎替麥考酚酯組成的雙通道免疫抑制方案，在強(qiáng)效預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)的同時(shí)，可能對(duì)CTD-ILD產(chǎn)生協(xié)同保護(hù)效應(yīng)，患者肺部影像學(xué)及呼吸癥狀保持穩(wěn)定，未見(jiàn)纖維化進(jìn)展。安全性方面，薩特利珠單抗的臨床試驗(yàn)顯示其無(wú)機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生，嚴(yán)重肺部感染發(fā)生率較低，長(zhǎng)期隨訪未觀察到機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)的增加，這為合并ILD的NMOSD患者使用該藥提供了重要的安全參考 [9-11] 。

綜上，本病例及現(xiàn)有的真實(shí)世界經(jīng)驗(yàn)提示薩特利珠單抗聯(lián)合嗎替麥考酚酯可能是治療合并多系統(tǒng)自身免疫病的復(fù)雜NMOSD患者的可行策略。

專家述評(píng)

本例41歲女性患者以典型的脊髓炎癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，不僅確診為AQP4-IgG陽(yáng)性型NMOSD，同時(shí)合并CTD、APS及CTD-ILD等多種全身性免疫疾病及呼吸系統(tǒng)異常，屬于臨床“多病共存”的復(fù)雜病例。對(duì)于此類患者，治療策略的核心不僅是強(qiáng)效控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常炎癥，預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)及神經(jīng)功能損傷進(jìn)展，還需兼顧全身結(jié)締組織病及肺間質(zhì)纖維化的管理，平衡治療效果與藥物安全性。

NMOSD合并系統(tǒng)性自身免疫疾病在臨床上并不少見(jiàn)，但同時(shí)合并肺間質(zhì)纖維化無(wú)疑增加了治療藥物選擇的復(fù)雜性——既要避免免疫抑制不足導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，又要防止過(guò)度免疫抑制加重肺部感染及肺功能損傷。本病例在傳統(tǒng)激素沖擊控制急性期癥狀后，采用了“薩特利珠單抗靶向生物制劑+嗎替麥考酚酯傳統(tǒng)免疫抑制劑”的雙通道免疫調(diào)節(jié)方案。經(jīng)過(guò)1年的真實(shí)世界隨訪證實(shí)，該方案不僅有效遏制了NMOSD的復(fù)發(fā)與脊髓損傷的進(jìn)展，也保障了患者其他系統(tǒng)病變的穩(wěn)定。這一成功案例提示我們，在面對(duì)伴有復(fù)雜共病的NMOSD患者時(shí)，基于多學(xué)科機(jī)制考量、靶點(diǎn)結(jié)合的個(gè)體化聯(lián)合用藥方案，能夠?yàn)榛颊邘?lái)更深度的長(zhǎng)期獲益。

這一案例深刻提示：在面對(duì)伴有復(fù)雜共病的NMOSD患者時(shí)，打破單學(xué)科診療壁壘、推行多學(xué)科協(xié)作（MDT）至關(guān)重要。臨床應(yīng)基于疾病致病機(jī)制（如IL-6通路異常）開(kāi)展多學(xué)科綜合評(píng)估，由神經(jīng)內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科及呼吸科等相關(guān)學(xué)科專家共同參與，制定靶向精準(zhǔn)、兼顧多系統(tǒng)的個(gè)體化聯(lián)合用藥方案，才能最大程度降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，保護(hù)患者神經(jīng)功能及全身器官功能，實(shí)現(xiàn)患者長(zhǎng)期生存質(zhì)量的提升。

專家簡(jiǎn)介

黨靜霞 教授

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

? 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，主任醫(yī)師、教授

? 中國(guó)殘疾人康復(fù)協(xié)會(huì)罕見(jiàn)病康復(fù)專業(yè)委員會(huì)副主任委員

? 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)肌電圖與臨床神經(jīng)電生理學(xué)組委員

? 中國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)肌電圖及神經(jīng)電生理學(xué)組委員

? 陜西省康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)電診斷專業(yè)委員會(huì)副主任委員

? 陜西省漸凍人協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)

? 陜西省抗癲癇協(xié)會(huì)常務(wù)理事

? 曾獨(dú)立出版專著《肌電圖診斷與臨床應(yīng)用》

? 主持及參與國(guó)家及省部級(jí)課題4項(xiàng)，主持校級(jí)新醫(yī)療新技術(shù)2項(xiàng)

? 發(fā)表學(xué)術(shù)論文50余篇，其中SCI收錄18篇

專家簡(jiǎn)介

秦星 教授

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

? 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 罕見(jiàn)病亞專業(yè)骨干

? 陜西省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組 副組長(zhǎng)

? 陜西省罕見(jiàn)病質(zhì)控中心專家委員會(huì)神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)質(zhì)控專家組秘書(shū)

? 陜西神經(jīng)肌病聯(lián)盟秘書(shū)

? 西安醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)常務(wù)委員

? 主要從事神經(jīng)肌肉及神經(jīng)免疫病臨床及研究工作。

? 作為申請(qǐng)者或主要參與者參加陜西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃及陜西省神經(jīng)病學(xué)會(huì)科學(xué)研究項(xiàng)目4項(xiàng)。參編高等教育出版社第四版《神經(jīng)病學(xué)》

? 近年來(lái)發(fā)表SCI論文14篇，中文21篇。

專家簡(jiǎn)介

馬雪 教授

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

? 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，神經(jīng)內(nèi)科，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士

? 研究方向?yàn)橐暽窠?jīng)脊髓炎譜系疾病等神經(jīng)免疫性疾病

? 主持1項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目

? 近5年以一作或通訊作者共發(fā)表10篇SCI

調(diào)研問(wèn)題

參考文獻(xiàn)：

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