2025年，偏頭痛治療賽道迎來(lái)大爆發(fā)。

三款CGRP小分子拮抗劑——艾伯維的烏布吉泮（Ubrelvy）和阿托吉泮（Qulipta），以及輝瑞的瑞美吉泮（Vydura）銷(xiāo)售額分別達(dá)到12.71億、10.36億和14.24億美元，同比大幅增長(zhǎng)26.34%、57.45%及12.75%，集體躋身“十億美元分子”行列。

這三款藥物強(qiáng)勢(shì)增長(zhǎng)的背后，是全球超10億偏頭痛患者長(zhǎng)期未被滿(mǎn)足的臨床需求。這種被世界衛(wèi)生組織列為全球第二大致殘性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，長(zhǎng)期被誤解為“忍一忍就好”的小毛病，臨床需求與用藥困境被嚴(yán)重低估。

2018年，首款CGRP靶向藥物獲批，一個(gè)沉寂了數(shù)十年的治療領(lǐng)域被徹底激活。短短數(shù)年間，多款革命性新藥接連問(wèn)世，不僅改寫(xiě)了偏頭痛治療史，更引爆了一個(gè)規(guī)模超過(guò)百億美元的藍(lán)海市場(chǎng)。

01

CGRP，偏頭痛“關(guān)鍵開(kāi)關(guān)”

偏頭痛是一類(lèi)以反復(fù)發(fā)作的中重度搏動(dòng)性頭痛為核心特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，病程可長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年，給患者的日常生活、工作與社交帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。

它與普通頭痛有著本質(zhì)區(qū)別，并非單純的頭部不適，而是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常興奮、疼痛調(diào)控機(jī)制失衡引發(fā)的系統(tǒng)性疾病。典型發(fā)作時(shí)，患者多表現(xiàn)為單側(cè)頭部劇烈搏動(dòng)性疼痛，普通日常活動(dòng)都會(huì)進(jìn)一步加重癥狀，同時(shí)常伴隨惡心、嘔吐、畏光、畏聲等高度敏感的神經(jīng)反應(yīng)；部分患者在發(fā)作前或發(fā)作中，還會(huì)出現(xiàn)閃光、鋸齒狀光影、視野缺損等短暫視覺(jué)先兆，嚴(yán)重干擾正常生活。

目前，全球偏頭痛患者已超10億，年患病率約15%，已成為全球第二大致殘性疾病，且在15-49歲年輕女性中，高居致殘性疾病首位。在中國(guó)，偏頭痛患者群體同樣龐大，18-65歲成年人中，偏頭痛的1年患病率約為9.3%，截至2021年，中國(guó)偏頭痛患病人數(shù)已高達(dá)1.8億，臨床需求缺口巨大。

然而，與高患病率形成強(qiáng)烈反差的是極低的規(guī)范就診率，無(wú)數(shù)患者仍存在認(rèn)知誤區(qū)，認(rèn)為偏頭痛“忍一忍就好”，或自行服用普通止痛藥硬扛。這一現(xiàn)象的背后，是長(zhǎng)期以來(lái)偏頭痛治療手段的匱乏與局限。

偏頭痛的治療主要分為急性期治療與預(yù)防性治療兩大場(chǎng)景。在急性發(fā)作時(shí)，患者主要依賴(lài)非甾體抗炎藥或曲坦類(lèi)藥物緩解癥狀。其中，曲坦類(lèi)藥物通過(guò)激活5-HT受體促進(jìn)血管收縮，從而減輕頭痛，雖比早期麥角類(lèi)藥物更安全，但對(duì)于有高血壓、冠心病或卒中病史的患者存在明確使用禁忌，且約30%的患者對(duì)曲坦類(lèi)藥物反應(yīng)不佳或完全無(wú)反應(yīng)，治療效果有限。

預(yù)防性治療的處境同樣尷尬。傳統(tǒng)口服預(yù)防藥物如抗癲癇藥、β受體阻滯劑和三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥等，雖能在一定程度上減少發(fā)作頻率，但副作用十分顯著，包括嗜睡、疲勞、認(rèn)知障礙、體重增加等，導(dǎo)致患者用藥依從性極差，難以長(zhǎng)期堅(jiān)持治療。

直到1982年，降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）被發(fā)現(xiàn)，偏頭痛的治療困局才開(kāi)始出現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)。

CGRP是一種由37個(gè)氨基酸組成的強(qiáng)效血管舒張物質(zhì)，廣泛分布于人體神經(jīng)系統(tǒng)。當(dāng)偏頭痛發(fā)作時(shí)，三叉神經(jīng)末梢會(huì)大量釋放CGRP，引發(fā)腦膜血管擴(kuò)張、神經(jīng)源性炎癥，同時(shí)增強(qiáng)痛覺(jué)傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致持續(xù)性頭痛及相關(guān)神經(jīng)癥狀。

多項(xiàng)研究已明確證實(shí)：偏頭痛發(fā)作時(shí)，患者頸靜脈血液中的CGRP水平會(huì)顯著升高；而向偏頭痛患者體內(nèi)輸注CGRP，可直接誘發(fā)典型的偏頭痛發(fā)作，但在非偏頭痛患者身上，卻不會(huì)引發(fā)同樣反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)，徹底鎖定了CGRP作為偏頭痛發(fā)病的“關(guān)鍵開(kāi)關(guān)”。

圖：CGRP抑制劑作用機(jī)制，來(lái)源：《生理學(xué)評(píng)論》

隨著這一作用機(jī)制被逐步證實(shí)，阻斷CGRP通路順理成章成為偏頭痛靶向治療的核心突破口。相較于傳統(tǒng)藥物靶點(diǎn)不明確、患者依從性差、副作用較多等痛點(diǎn)，CGRP抑制劑憑借靶點(diǎn)精準(zhǔn)、不引發(fā)血管收縮、耐受性良好的顯著優(yōu)勢(shì)，迅速成為全球藥企的研發(fā)焦點(diǎn)，也將偏頭痛治療正式拉入靶向治療的全新階段。

02

兩條互補(bǔ)的路徑

當(dāng)CGRP這個(gè)“關(guān)鍵開(kāi)關(guān)”被鎖定后，全球藥企迅速展開(kāi)布局，形成了兩條截然不同卻又相輔相成的技術(shù)路徑——CGRP單克隆抗體與CGRP小分子受體拮抗劑。二者雖均以阻斷CGRP通路為核心目標(biāo)，但在作用方式、給藥途徑與臨床定位上，存在明顯差異，共同填補(bǔ)了傳統(tǒng)治療的空白。

率先登場(chǎng)的是CGRP單克隆抗體。

2018年5月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了全球首款靶向CGRP受體的全人源單克隆抗體——依瑞奈尤單抗，用于成人偏頭痛的預(yù)防性治療。隨后幾年，禮來(lái)的加卡奈珠單抗、梯瓦的瑞瑪奈珠單抗以及靈北的依普奈珠單抗相繼獲批上市，偏頭痛治療正式邁入靶向治療時(shí)代。

CGRP單克隆抗體主要聚焦于偏頭痛的預(yù)防性治療，通過(guò)特異性結(jié)合體內(nèi)的CGRP分子或其受體，從源頭阻斷異常信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而降低偏頭痛發(fā)作頻率。這類(lèi)藥物尤其適合慢性偏頭痛或發(fā)作頻繁的中重度患者，能夠幫助患者長(zhǎng)期控制病情、減少發(fā)作帶來(lái)的痛苦。多項(xiàng)臨床研究顯示，多款CGRP及其受體抗體在成人發(fā)作性或慢性偏頭痛治療中，均能有效減少每月偏頭痛天數(shù)，且總體耐受性良好，副作用遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)預(yù)防藥物。

由于抗體類(lèi)藥物分子量大，無(wú)法通過(guò)口服吸收，臨床多采用皮下注射或靜脈輸注的給藥方式。憑借較長(zhǎng)的半衰期，其給藥頻率可低至每月1次，部分品種甚至實(shí)現(xiàn)每3個(gè)月1次，大幅降低了長(zhǎng)期預(yù)防患者的用藥負(fù)擔(dān)，顯著提升了患者依從性。

但抗體類(lèi)藥物的局限也同樣明顯：除了注射給藥帶來(lái)的使用門(mén)檻，其僅能用于預(yù)防、無(wú)法應(yīng)對(duì)急性發(fā)作的特性，使得患者仍需搭配急性期治療藥物，治療方案相對(duì)復(fù)雜；同時(shí)，抗體類(lèi)藥物研發(fā)與生產(chǎn)成本較高，一定程度上限制了其臨床可及性，難以惠及廣大基層患者。

相比之下，CGRP小分子拮抗劑的研發(fā)之路則坎坷得多。這類(lèi)藥物是可口服或經(jīng)鼻吸收的小分子化合物，通過(guò)直接競(jìng)爭(zhēng)性拮抗CGRP受體，快速阻斷疼痛信號(hào)，既能用于急性期止痛，也可用于長(zhǎng)期預(yù)防，靈活性更強(qiáng)。

2004年至2011年間，奧塞吉泮、泰卡吉泮等第一代CGRP小分子拮抗劑相繼進(jìn)入臨床，但進(jìn)展很快受阻：奧塞吉泮口服生物利用度極低，僅能通過(guò)靜脈給藥，臨床應(yīng)用前景黯淡；泰卡吉泮雖實(shí)現(xiàn)口服有效，但在高劑量組中出現(xiàn)明顯肝酶升高，引發(fā)嚴(yán)重肝毒性擔(dān)憂(yōu)。此外，這類(lèi)藥物缺乏優(yōu)于曲坦類(lèi)藥物的明確療效證據(jù)，也讓創(chuàng)新藥企失去了繼續(xù)推進(jìn)的商業(yè)動(dòng)力。

這些挫折一度讓CGRP小分子路線(xiàn)前景黯淡，但也推動(dòng)科學(xué)家重新優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)、改進(jìn)研發(fā)策略。最終，第二代吉泮類(lèi)藥物成功解決了肝毒性問(wèn)題，并實(shí)現(xiàn)了便捷的口服給藥，徹底打破了研發(fā)僵局。

2019年12月，Ubrelvy率先獲得FDA批準(zhǔn)，用于偏頭痛急性治療，成為首個(gè)上市的第二代CGRP小分子拮抗劑。隨后，Vydura于2020年獲批急性治療適應(yīng)癥，2021年又成功擴(kuò)展至預(yù)防性治療，成為首個(gè)兼具急性和預(yù)防雙重適應(yīng)癥的吉泮類(lèi)藥物；Qulipta則專(zhuān)攻預(yù)防領(lǐng)域，于2021年獲批用于發(fā)作性偏頭痛預(yù)防，2023年進(jìn)一步擴(kuò)展至慢性偏頭痛，覆蓋更多患者群體。

至此，CGRP抗體與小分子拮抗劑兩條技術(shù)路線(xiàn)殊途同歸，形成互補(bǔ)共生的格局：抗體類(lèi)藥物適合需要長(zhǎng)期穩(wěn)定預(yù)防、依從性較差的患者，主打“長(zhǎng)效控制”；拮抗劑則以口服便捷、按需使用的靈活性，滿(mǎn)足患者急性止痛與日常預(yù)防的雙重需求，主打“便捷高效”。兩者協(xié)同發(fā)力，徹底填補(bǔ)了傳統(tǒng)治療留下的空白，重構(gòu)了偏頭痛治療格局。

03

拮抗劑大賣(mài)背后的邏輯

相較于抗體類(lèi)藥物注射給藥、用途單一的局限，CGRP小分子拮抗劑的優(yōu)勢(shì)更為突出，也成為其快速崛起、躋身“重磅炸彈”行列的核心原因：口服給藥便捷、可同時(shí)滿(mǎn)足急性發(fā)作與日常預(yù)防需求、安全性高，三大優(yōu)勢(shì)精準(zhǔn)擊中患者痛點(diǎn)。

口服給藥徹底解決了偏頭痛急性發(fā)作時(shí)患者無(wú)法及時(shí)注射用藥的痛點(diǎn)：患者可居家備用、按需服用，依從性較抗體類(lèi)藥物大幅提升；如Vydura兼具急性治療與預(yù)防雙重適應(yīng)癥，實(shí)現(xiàn)“一藥兩用”，不僅簡(jiǎn)化了治療方案，降低了患者的用藥成本與負(fù)擔(dān)，還能覆蓋更廣泛的患者群體和疾病階段，Vydura之所以能穩(wěn)居市場(chǎng)首位，其雙重適應(yīng)癥的優(yōu)勢(shì)功不可沒(méi)。

同時(shí)，CGRP小分子拮抗劑不引發(fā)血管收縮的特性，徹底規(guī)避了曲坦類(lèi)藥物的心血管禁忌，適用人群可覆蓋高血壓、冠心病等高危群體，適用范圍更廣；且無(wú)傳統(tǒng)預(yù)防藥物的嗜睡、體重增加、認(rèn)知障礙等副作用，耐受性極佳，為患者長(zhǎng)期用藥提供了保障。

正是這三大核心優(yōu)勢(shì)，讓三款口服小分子拮抗劑在2025年集體跨過(guò)10億美元門(mén)檻，合計(jì)銷(xiāo)售額逼近40億美元，且仍保持著高速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。值得關(guān)注的是，CGRP拮抗劑的適應(yīng)癥潛力還在不斷延伸，研究發(fā)現(xiàn)，Vydura等藥物通過(guò)阻斷CGRP通路，在白癜風(fēng)治療中也展現(xiàn)出良好效果，為整個(gè)賽道打開(kāi)了更廣闊的增長(zhǎng)空間。

圖：三大口服小分子拮抗劑銷(xiāo)售額，來(lái)源：錦緞研究院

相較于全球市場(chǎng)的穩(wěn)定增長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)CGRP抑制劑市場(chǎng)仍處于藍(lán)海起步階段。依托1.8億龐大患者基數(shù)，以及極低的規(guī)范治療率，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模正快速擴(kuò)容，蘊(yùn)含著巨大的增長(zhǎng)機(jī)遇。

2024年1月，Vydura率先在國(guó)內(nèi)獲批上市，成為首個(gè)登陸中國(guó)的CGRP小分子拮抗劑，至今已有數(shù)萬(wàn)患者從中受益。艾伯維的Ubrelvy和Qulipta也已提交上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)將在未來(lái)1-2年內(nèi)陸續(xù)獲批，進(jìn)一步豐富國(guó)內(nèi)患者的治療選擇。但進(jìn)口藥物的定價(jià)較高，短期內(nèi)難以惠及廣大基層患者。以Vydura為例，其年均治療費(fèi)用仍在數(shù)萬(wàn)元級(jí)別，對(duì)于1.8億患者的龐大市場(chǎng)而言，這既是價(jià)格壁壘，也為國(guó)產(chǎn)替代留下了巨大空間。

目前，已有多家本土創(chuàng)新藥企瞄準(zhǔn)CGRP靶點(diǎn)，積極布局研發(fā)管線(xiàn)。其中，熙源安健的BR005進(jìn)度領(lǐng)先，作為國(guó)內(nèi)首款自主研發(fā)的CGRP小分子藥物，其已完成超2億元A輪融資，正全力推進(jìn)關(guān)鍵性III期臨床，有望成為國(guó)產(chǎn)CGRP拮抗劑的標(biāo)桿；此外，君實(shí)生物的JS010（CGRP單克隆抗體）也已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，恒瑞醫(yī)藥等龍頭企業(yè)也在此領(lǐng)域積極布局，加速?lài)?guó)產(chǎn)替代進(jìn)程。

回望CGRP靶向藥物的崛起歷程，這不僅是一次從科學(xué)發(fā)現(xiàn)到臨床突破的成功轉(zhuǎn)化，更讓一個(gè)長(zhǎng)期被忽視、被誤解的龐大市場(chǎng)，從沉寂中真正迎來(lái)爆發(fā)。CGRP藥物的落地應(yīng)用，不僅將偏頭痛治療推向精準(zhǔn)化、便捷化的新階段，也由此催生出規(guī)模超百億美元的藍(lán)海市場(chǎng)。

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