神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默病和額顳葉癡呆）通常以致病蛋白的錯誤折疊和異常聚集為核心病理特征。其中，Tau蛋白在異常磷酸化后從微管上解離，進一步發(fā)生錯誤折疊并形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，驅(qū)動疾病進展。然而，Tau主要以胞內(nèi)聚集體形式存在，這些結(jié)構(gòu)具有高度異質(zhì)性且缺乏穩(wěn)定構(gòu)象，不僅難以被小分子有效識別，也限制了傳統(tǒng)抗體的作用范圍。同時，受血腦屏障和細胞膜限制，外源性抗體進入神經(jīng)元并有效接觸胞內(nèi)Tau的效率較低。因此，如何實現(xiàn)對胞內(nèi)病理Tau的有效靶向與清除，成為當前神經(jīng)退行性疾病治療中的關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一。

近年來，針對阿爾茨海默病的抗體療法在降低腦內(nèi)Aβ負荷方面取得一定進展，但仍面臨給藥劑量高、療效有限及安全性風(fēng)險等問題，且主要作用于胞外病理，對胞內(nèi)異常蛋白的干預(yù)能力有限。因此，單純依賴抗體中和或清除胞外蛋白難以從根本上改變疾病進程。相比之下，減少胞內(nèi)病理蛋白負荷被認為更為關(guān)鍵。然而，傳統(tǒng)抗體由于分子量大、腦穿透能力有限以及難以動員細胞內(nèi)降解系統(tǒng)，在靶向胞內(nèi)蛋白方面仍存在明顯障礙。

單域抗體具有分子量小、組織與細胞穿透能力強等優(yōu)勢，為靶向胞內(nèi)病理蛋白提供了新的可能。但僅依賴對病理蛋白的識別仍不足以實現(xiàn)有效清除，其關(guān)鍵在于如何將靶蛋白高效遞送至細胞內(nèi)降解系統(tǒng)，從而實現(xiàn)主動且可控的清除。

基于此，紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心Sigurdsson團隊在Science Translational Medicine發(fā)表研究：Autophagosome- targeting single- domain antibody clears tau in patient- derived neurons and improves motor function in tauopathy mice。研究提出了一種基于單域抗體的自噬體靶向降解策略，旨在通過分子工程手段將Tau蛋白定向遞送至自噬系統(tǒng)，從而實現(xiàn)高效且特異性的降解。

為實現(xiàn)這一目標，研究人員在抗Tau單域抗體1D9基礎(chǔ)上進行工程化改造，引入來源于TP53INP2的LC3相互作用區(qū)域（LIR）。TP53INP2是一種參與選擇性自噬的關(guān)鍵調(diào)控蛋白，其LIR結(jié)構(gòu)域可與LC3結(jié)合并促進自噬體形成。基于此，研究人員構(gòu)建了工程化分子1D9-LIRΔTP53INP2，使其能夠同時結(jié)合Tau蛋白和自噬體膜上的LC3蛋白，從而在細胞內(nèi)促進二者的空間鄰近。

這一設(shè)計使Tau蛋白能夠被定向招募至自噬體，并通過自噬-溶酶體通路實現(xiàn)降解。在來源于額顳葉癡呆（FTD）患者的P301L突變iPSC神經(jīng)元模型中，該策略表現(xiàn)出顯著的Tau清除效果：總Tau水平下降約41%，關(guān)鍵病理磷酸化Tau（PHF-1）下降超過80%，多個不同階段的磷酸化Tau標志亦顯著降低，同時未觀察到明顯細胞毒性。

進一步機制研究表明，該降解過程主要依賴自噬-溶酶體通路，而非蛋白酶體系統(tǒng)。抑制溶酶體功能可顯著削弱Tau清除效果，而蛋白酶體抑制對其影響有限。免疫共沉淀及成像分析進一步證實，該工程化分子可顯著增強Tau與LC3之間的相互作用，從而促進三元復(fù)合物形成并驅(qū)動降解過程。

在體內(nèi)實驗中，研究人員在JNPL3 Tau轉(zhuǎn)基因小鼠中評估了該策略的療效。結(jié)果顯示，該單域抗體經(jīng)外周給藥后可穿越血腦屏障，在腦內(nèi)與病理Tau發(fā)生結(jié)合。進一步分析表明，該單域抗體顯著降低腦內(nèi)Tau負荷，磷酸化Tau減少約27%至60%，并伴隨膠質(zhì)細胞活化水平下降。在行為學(xué)層面，處理組小鼠運動功能明顯改善，包括步長增加約15%及步態(tài)穩(wěn)定性提升，提示該策略不僅能夠降低病理負擔，還可轉(zhuǎn)化為功能性獲益。

該工作基于誘導(dǎo)近鄰效應(yīng)策略，實現(xiàn)了對胞內(nèi)病理Tau的精準識別與自噬介導(dǎo)降解，并在體內(nèi)獲得功能性改善。這一研究為長期難以干預(yù)的胞內(nèi)蛋白聚集問題提供了新的解決路徑，也為神經(jīng)退行性疾病治療策略的發(fā)展提供了重要參考。

紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心的Einar Sigurdsson教授為本文的通訊作者，實驗室的助理研究員Yixiang Jiang 為論文的第一作者。

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.aea4205

制版人： 十一

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