成癮行為最突出的特征之一，是即使經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期戒斷（abstinence），個(gè)體仍然極易復(fù)發(fā)（relapse）。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，復(fù)發(fā)源于大腦中頑固存在的“藥物記憶”，而消退訓(xùn)練（extinction training）則通過(guò)形成新的記憶來(lái)抑制這一過(guò)程。消退訓(xùn)練是一種經(jīng)典的行為學(xué)策略，通過(guò)持續(xù)取消原本維持某一行為的獎(jiǎng)勵(lì)或強(qiáng)化，使該行為逐漸減弱甚至消失，是經(jīng)典條件反射和操作性條件反射中的核心原理之一，并被廣泛應(yīng)用于臨床治療中。然而，這兩種相互對(duì)抗的記憶究竟如何在大腦中共存，以及它們?cè)谏窠?jīng)層面如何被編碼，一直缺乏清晰認(rèn)識(shí)。

2026年4月14日，德州農(nóng)工大學(xué)王軍教授課題組及第一作者謝雪宜在Neuron發(fā)表了研究Dual-engram architecture within a single striatal cell type distinctly controls alcohol relapse and extinction，提出了一個(gè)顛覆性模型：復(fù)發(fā)記憶與消退記憶并非存儲(chǔ)于不同細(xì)胞類(lèi)型，而是存在于同一種神經(jīng)元內(nèi)部的不同“記憶集合（engram ensemble）”。

在經(jīng)典模型中，紋狀體的兩類(lèi)投射神經(jīng)元通常被認(rèn)為承擔(dān)對(duì)立功能：D1受體表達(dá)的直接通路神經(jīng)元（direct-pathway medium spiny neurons, dMSNs）促進(jìn)動(dòng)作執(zhí)行，而D2受體表達(dá)的間接通路神經(jīng)元?jiǎng)t抑制行為。然而，該研究發(fā)現(xiàn)，即使在同一類(lèi)dMSNs內(nèi)部，也可以根據(jù)不同學(xué)習(xí)經(jīng)歷形成功能完全相反的神經(jīng)元群體。一部分dMSNs在酒精獲取階段（acquisition）被招募，編碼促進(jìn)復(fù)發(fā)的酒精相關(guān)記憶；另一部分則在消退訓(xùn)練（extinction training）階段被招募，編碼抑制復(fù)發(fā)的消退記憶。

研究利用操作性酒精自給模型（operant alcohol self-administration），對(duì)小鼠進(jìn)行長(zhǎng)期訓(xùn)練，并在不同學(xué)習(xí)階段標(biāo)記被激活的神經(jīng)元。結(jié)果顯示，在酒精獲取階段被激活的dMSNs，在后續(xù)復(fù)發(fā)測(cè)試（reinstatement test）中會(huì)被優(yōu)先重新激活，并且其激活程度與動(dòng)物的酒精尋求行為顯著相關(guān)，表明其編碼了酒精相關(guān)記憶。相比之下，在消退訓(xùn)練階段被激活的神經(jīng)元?jiǎng)t很少參與復(fù)發(fā)過(guò)程。這些結(jié)果說(shuō)明，不同學(xué)習(xí)階段分別招募了功能不同的記憶集合（engram ensembles）。

盡管這兩類(lèi)神經(jīng)元屬于同一種細(xì)胞類(lèi)型，但它們?cè)诳臻g分布上存在明顯差異。消退相關(guān)神經(jīng)元更傾向于分布在紋狀體的striosome區(qū)，而復(fù)發(fā)相關(guān)神經(jīng)元?jiǎng)t更廣泛分布于matrix區(qū)域。由于striosome神經(jīng)元可以直接抑制多巴胺神經(jīng)元，這一結(jié)構(gòu)特征為其在行為抑制中的作用提供了重要的神經(jīng)基礎(chǔ)。

在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步的因果操控實(shí)驗(yàn)表明，這兩類(lèi)神經(jīng)元在行為上具有相反作用。抑制獲取階段招募的神經(jīng)元可以顯著降低酒精復(fù)發(fā)，而激活消退階段招募的神經(jīng)元?jiǎng)t能夠主動(dòng)抑制復(fù)發(fā)行為。相反，當(dāng)抑制這些消退相關(guān)神經(jīng)元時(shí)，動(dòng)物的復(fù)發(fā)行為反而增強(qiáng)。這些結(jié)果表明，復(fù)發(fā)與消退行為是由兩套相互競(jìng)爭(zhēng)的記憶系統(tǒng)共同調(diào)控的。

在機(jī)制層面，該研究進(jìn)一步揭示，酒精相關(guān)記憶的物理基礎(chǔ)在于突觸連接的特異性增強(qiáng)。來(lái)自?xún)?nèi)側(cè)前額葉皮層（medial prefrontal cortex, mPFC）的輸入，在酒精學(xué)習(xí)過(guò)程中會(huì)選擇性增強(qiáng)其與被招募dMSNs之間的突觸連接，并且這種增強(qiáng)具有長(zhǎng)期穩(wěn)定性。更重要的是，這種突觸可塑性?xún)H發(fā)生在被共同激活的神經(jīng)元之間，體現(xiàn)出高度的輸入特異性和細(xì)胞特異性。

為了驗(yàn)證這種突觸增強(qiáng)是否足以構(gòu)成記憶本身，研究者進(jìn)一步通過(guò)光遺傳手段人工誘導(dǎo)mPFC到dMSN的突觸增強(qiáng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使在沒(méi)有酒精暴露的情況下，僅通過(guò)這種人工誘導(dǎo)的突觸可塑性，也可以使動(dòng)物形成類(lèi)似酒精相關(guān)的行為模式，并在提示信號(hào)下表現(xiàn)出復(fù)發(fā)樣行為。這一結(jié)果表明，突觸層面的改變不僅與記憶相關(guān)，而且本身就是記憶的關(guān)鍵載體。

總體而言，該研究提出了一個(gè)新的框架：在同一類(lèi)神經(jīng)元中，可以通過(guò)不同的記憶集合編碼相互對(duì)立的行為信息。復(fù)發(fā)與消退并非簡(jiǎn)單的“記憶強(qiáng)弱”關(guān)系，而是兩套記憶系統(tǒng)之間的動(dòng)態(tài)競(jìng)爭(zhēng)。這一發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對(duì)成癮神經(jīng)機(jī)制的理解，也為未來(lái)通過(guò)精準(zhǔn)調(diào)控特定神經(jīng)元群體或突觸連接來(lái)干預(yù)成癮行為提供了新的思路。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.03.023

制版人： 十一

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