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胰腺癌因治療手段有限，預(yù)后差有癌癥之王的稱號。如今，晚期胰腺癌的治療依然依賴化療，晚期肺癌、黑素瘤等其它致命癌癥里取得重大突破的免疫治療，在胰腺癌中也未能有突破。

不過胰腺癌的治療僵局可能很快就會被改變：4月13日，Revolution Medicine公布在研藥物daraxonrasib的胰腺癌三期臨床試驗（代號RASolute 302）概覽數(shù)據(jù)，在二線胰腺癌（也就是之前接受過一線標(biāo)準(zhǔn)治療，疾病仍然惡化的患者）中，daraxonrasib的中位總體生存時間達(dá)到了13.2個月，化療對照組（也是當(dāng)下二線胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療）僅為6.7個月。

患者的死亡風(fēng)險降低達(dá)60%，這在胰腺癌中是史無前例的突破。如果不出意外，daraxonrasib應(yīng)該會獲得FDA批準(zhǔn)，而且這個時間不會很久。

daraxonrasib是靶向RAS突變的藥物。RAS是與細(xì)胞生存、增殖密切相關(guān)的一個信號蛋白家族，RAS突變是一類主要的致癌突變，大約20-25%的癌癥患者的癌細(xì)胞有RAS突變，其中最常見的是KRAS蛋白出現(xiàn)突變——75%的RAS突變是KRAS突變。

而在所有癌癥中，胰腺癌又是RAS突變比例最高的，能到85-90%。

癌癥靶向藥就是針對特定的致癌突變，例如肺癌的EGFR突變帶來了如今已有三代的EGFR靶向藥。可胰腺癌并未因為RAS突變多成為靶向藥主攻方向，原因很簡單，RAS被認(rèn)為是不可成藥靶點。

由于RAS是在細(xì)胞內(nèi)的蛋白，抗體藥被直接被排除。而對于小分子藥物，需要能在靶點蛋白上找到合適的結(jié)合位點，RAS屬于“油鹽不進(jìn)”，傳統(tǒng)小分子藥物完全找不到機(jī)會。

因此，RAS突變比例高，反而讓胰腺癌成了靶向藥墳場。

不過，RAS不可成藥的神話在十多年前開始松動。

2013年，UCSF的Kevan Shokat研究組發(fā)表一項劃時代論文，指出在各種不同的KRAS突變里，如果是G12C突變，也就是第12號位氨基酸由正常KRAS蛋白的甘氨酸（G），突變成了半胱氨酸（C），會出現(xiàn)能讓小分子藥物結(jié)合的位點。

該發(fā)現(xiàn)引發(fā)了RAS靶向藥研發(fā)熱潮，并且在很短的時間就取得了突破：2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個KRAS靶向藥，針對G12C突變肺癌的sotorasib上市。這距離KRAS蛋白被發(fā)現(xiàn)已過去40年，但離Shokat的G12C突變可成藥理論突破都不到10年。

只是很遺憾，sotorasib很快開始展現(xiàn)出KRAS靶向藥的局限性，而非突破性。

有部分是生物學(xué)機(jī)制因素，另一部分或許是當(dāng)時的臨床研發(fā)缺陷。對任何靶向藥而言，耐藥幾乎是不可避免的終點，可什么時候出現(xiàn)這個終點，有很大差異。

sotorasib這類KRAS G12C靶向藥，出現(xiàn)耐藥非常迅速。這導(dǎo)致在治療中看到的應(yīng)答率不錯（初期縮小腫瘤效果好），但到無進(jìn)展生存（腫瘤持續(xù)不惡化的時間）就不那么驚艷了（sotorasib在肺癌臨床試驗里的中位無進(jìn)展時間是5.6個月，化療對照是4.5個月），再到總體生存時間，直接沒區(qū)別。

總體生存時間上的弱勢，很可能也與KRAS G12C靶向藥的毒性有關(guān)。任何靶向藥甚至任何抗癌藥都不免有毒副作用，在sotorasib這類KRAS G12C靶向藥的研發(fā)過程中，確定劑量采取了較為激進(jìn)的策略——這在當(dāng)時的抗癌藥研發(fā)里是標(biāo)準(zhǔn)操作，幾乎所有新藥都希望能用可以沖擊到的最高劑量來進(jìn)行后續(xù)的研究，增加看到有效性的希望。

只是，如今事后看，像sotorasib這些藥物，這種“大力出奇跡”的策略多少屬于失策，導(dǎo)致早期能看到有效性信號，可更重要的生存率，反而受到了毒副作用拖累。

到這里你可以看到，過去幾年，其實是KRAS靶向藥從充滿希望到逐漸失望的時期。

但也就是在KRAS G12C靶向藥過山車般的歷程里，另一類機(jī)制完全不同的KRAS靶向藥悄然崛起。

那就是以Revolution medicine為代表的RAS（ON）抑制劑。

sotorasib這一代KRAS抑制劑從來沒有被認(rèn)為可以治療胰腺癌，因為G12C突變在胰腺癌里很少，大概只有1%，更多的是G12D（40%），G12V（30%）這些突變。

而sotorasib之所以會迅速耐藥，一種理論是這類藥物分子結(jié)合的是KRAS非活性的狀態(tài)。RAS會與GTP或GDP分子結(jié)合，起到在細(xì)胞內(nèi)通風(fēng)報信的作用，sotorasib只能結(jié)合到帶GDP的KRAS上，這是處于失活狀態(tài)的KRAS。長期用藥的后果是KRAS會更多與GTP結(jié)合，這是KRAS的激活狀態(tài)，形成了迅速耐藥。

Revolution medicine采用完全不同的KRAS靶向藥研發(fā)思路。以daraxonrasib為例，它會先和細(xì)胞里的一種伴侶蛋白（cyclophilin A）結(jié)合，然后依靠伴侶蛋白把藥物“釘”到帶有GTP，處于激活狀態(tài)的KRAS上，抑制KRAS。

這在原理上避免了sotorasib等上一代小分子KRAS抑制劑的耐藥問題。而且daraxonrasib更特殊的是它不依賴G12C突變帶來的特殊結(jié)合位點，理論上對各種KRAS突變，甚至對非突變的KRAS都有強大的抑制能力。這也讓它成了攻克胰腺癌的理想候選。

在過去幾年里，daraxonrasib的一些早期臨床研究結(jié)果公布，效果非常積極，當(dāng)然，由于上一批KRAS靶向藥的“小時了了”，外界整體比較謹(jǐn)慎。

這次RASolute 302是在二線胰腺癌中進(jìn)行的三期臨床試驗，從2024年開始入組，實際招募受試者大約500人。Revolution medicine如今公布數(shù)據(jù)只能說是概覽，詳細(xì)數(shù)據(jù)大概會在5月末的ASCO會議上公布，不出意外基本預(yù)定Late breaking席位。

有個比較令人不解的地方，那就是RASolute 302的主要試驗終點是G12突變患者中的總體生存率與無進(jìn)展生存時間。一般來說公布初步數(shù)據(jù)，尤其是陽性數(shù)據(jù)，會公布主要試驗終點。Revolution medicine卻反其道而行之，選擇公布次要終點里的所有受試者總體生存率數(shù)據(jù)。

理論上，G12突變患者里的數(shù)據(jù)應(yīng)該比所有患者的數(shù)據(jù)更好。而中位生存時間能有如此驚人的表現(xiàn)，無進(jìn)展生存時間與對照組拉開的差距大概率還要更大。

不知道為何Revolution medicine選了按理最不出彩的一條數(shù)據(jù)公開。這么做的好處或許是在公布最少數(shù)據(jù)的情況下，減少質(zhì)疑的聲音。

從時間上看，daraxonrasib不僅有FDA的突破性治療認(rèn)證，還入選了去年FDA推出的局長國家優(yōu)先評審，理論上可以大幅縮短FDA審核時間。國家優(yōu)先評審當(dāng)時提出的審批時間最快可以1-2個月。因此，如果daraxonrasib的詳細(xì)數(shù)據(jù)沒什么意外的話，完全有可能在今年獲得FDA批準(zhǔn)上市。

當(dāng)然，這是針對二線胰腺癌，隨著RASolute 302的成功，焦點已經(jīng)轉(zhuǎn)移到RASolute 301，daraxonrasib的一線胰腺癌臨床試驗。不過，該試驗25年啟動，預(yù)計要到27年才有初步結(jié)果。

Revolution medicine也有對G12D突變更具選擇性的zoldonrasib在臨床試驗階段。這些不同的RAS靶向藥能否有協(xié)同作用，包括和過去的G12C靶向藥能否聯(lián)合使用，都會是值得關(guān)注的方向。

總之，如果不出非常大的意外，晚期胰腺癌將迎來第一個非常高效的靶向藥，而這很可能會大幅推動癌癥之王的治療進(jìn)展。

因為腫瘤精準(zhǔn)治療的規(guī)律是一旦拿到“基石”藥物，往往會迅速改變一種癌癥的治療格局。像EGFR靶向藥、PD-1抗體，它們都在一些過去治療手段有限的癌癥類型獲得了初步突破，隨后同靶點靶向藥的迅速迭代以及不同治療的聯(lián)合使用，在短短幾年里重塑了相關(guān)腫瘤的治療。

胰腺癌長期以來不僅是缺乏治療手段，而且是缺乏可以讓我們?nèi)サヂ?lián)用的基石藥物?，F(xiàn)在，基石似乎出現(xiàn)了，整個治療的重構(gòu)可能即將啟動。

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參考資料

https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/daraxonrasib-demonstrates-unprecedented-overall-survival-benefit

https://pancreatic.org/an-overview-of-kras-and-its-importance-in-pancreatic-cancer/

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