近日， 浙江大學(xué)侯廷軍、康玉教授團(tuán)隊聯(lián)合澳門理工大學(xué)劉煥香教授團(tuán)隊發(fā)表在 Nature Communications 的研究論文，題為 LaMGen: LLM-Based 3D Molecular Generation for Multi-Target Drug Design ，該研究提出了基于大語言模型的多靶點藥物設(shè)計通用3D分子生成框架LaMGen，打破了現(xiàn)有方法泛化性不足、精度與效率難以兼顧的核心瓶頸，僅通過輸入靶蛋白氨基酸序列即可直接生成量子化學(xué)精度的3D活性分子，在雙靶點、三靶點藥物設(shè)計場景中均展現(xiàn)出優(yōu)越性能，為復(fù)雜疾病的多靶點藥物研發(fā)提供了全新的基礎(chǔ)計算工具。

研究背景

靶向藥設(shè)計是現(xiàn)代藥物研發(fā)的核心任務(wù)，而單靶點 藥物設(shè)計 策略在復(fù)雜多因素疾病治療中始終面臨耐藥性、副作用大、療效有限等核心問題。與之相對，多靶點藥物設(shè)計可通過同時調(diào)控疾病多個相關(guān)靶點產(chǎn)生 明確的選擇或 協(xié)同藥理效應(yīng)，是攻克癌癥、神經(jīng)退行性疾病等復(fù)雜疾病的關(guān)鍵方向。但多靶點藥物設(shè)計要求候選分子同時滿足多個結(jié)合口袋的結(jié)構(gòu)約束，還要保持優(yōu)異的類藥與成藥性質(zhì)，對計算方法提出了極高的要求。近年來，深度學(xué)習(xí)分子生成模型在單靶點藥物設(shè)計中取得了長足進(jìn)步，但向多靶點場景拓展時仍面臨三大核心局限：絕大多數(shù)方法為 基于 配體 的方法 ， 高度依賴特定靶點對的活性數(shù)據(jù)，對缺乏已知參考分子的靶點組合泛化性極差；部分方法通過強(qiáng)化學(xué)習(xí)引入靶點信息，卻難以平衡靶點特異性獎勵與化學(xué)多樣性，過度優(yōu)化極易導(dǎo)致骨架利用狹窄；基于擴(kuò)散架構(gòu)的通用框架計算密集、生成效率極低， 在復(fù)雜場景下的 生成質(zhì)量與可控性顯著下降 ， 難以拓展至三靶點 等 更復(fù)雜的多靶點場景。 近期 ，大語言模型（ LLM ）在計算藥物研發(fā)領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，但現(xiàn)有相關(guān)模型普遍缺乏對分子 3D 信息的理解，在多靶點藥物生成領(lǐng)域的應(yīng)用幾乎處于空白 。 應(yīng)對 上述行業(yè)痛點 ，研究團(tuán)隊開發(fā)了 LaMGen 框架，首次實現(xiàn)了基于 LLM 的通用型多靶點 3D 分子生成。

方法概述

為打破多靶點分子生成中精度、泛化性與效率的三重壁壘，研究團(tuán)隊構(gòu)建了全流程的 LaMGen 框架，核心創(chuàng)新分為數(shù)據(jù)集構(gòu)建、模型架構(gòu)設(shè)計與訓(xùn)練策略三大模塊。

1. 大規(guī)模多靶點專屬數(shù)據(jù)集 MTD2025 構(gòu)建

針對多靶點藥物設(shè)計領(lǐng)域高質(zhì)量數(shù)據(jù)匱乏的核心問題，研究團(tuán)隊基于 Papyrus 生物活性數(shù)據(jù)庫，整合 ChEMBL 、 ExCAPE -DB 等權(quán)威來源的實驗活性數(shù)據(jù)，經(jīng)過系統(tǒng)過濾、配對與重構(gòu)，構(gòu)建了 MTD2025 數(shù)據(jù)集。該數(shù)據(jù)集包含 4011 個唯一蛋白、 123024 個唯一小分子，配套超 60 萬個量子 力學(xué) 精度 的 3D 分子構(gòu)象，以及 44.6 萬條雙靶點、 28.3 萬條三靶點關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)。所有分子均通過 CREST 完成構(gòu)象搜索，再經(jīng)量子 力學(xué) 精度的 LiTEN-FF 力場優(yōu)化得到局域最低能量構(gòu)象，確保了數(shù)據(jù)集的結(jié)構(gòu)質(zhì)量與物理合理性，為模型訓(xùn)練提供了高質(zhì)量的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

2. LaMGen 核心架構(gòu)設(shè)計

LaMGen 基于 Transformer 解碼器架構(gòu)構(gòu)建，整體分為配體預(yù)訓(xùn)練、多靶點微調(diào)、序列驅(qū)動分子生成三大核心階段，核心創(chuàng)新點如下： 3D 旋轉(zhuǎn)感知離散 token 編碼：將配體扭轉(zhuǎn)角等內(nèi)部自由度編碼為離散的 3D 旋轉(zhuǎn)感知 token ，相比原始笛卡爾坐標(biāo)，大幅縮短了序列長度，保證了旋轉(zhuǎn)不變性，同時顯著降低了計算復(fù)雜度，讓 LLM 可直接學(xué)習(xí) 分子 SMILES 序列 與 3D 構(gòu)象空間的精準(zhǔn)映射。 ESM-C 蛋白序列編碼：摒棄對蛋白 3D 結(jié)構(gòu)的依賴，僅以氨基酸序列為輸入，通過預(yù)訓(xùn)練蛋白大模型 ESM-C 進(jìn)行編碼，得到能有效捕捉蛋白結(jié)構(gòu)與功能特征的嵌入表示，大幅降低了模型對結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的依賴，同時借助大規(guī)模序列數(shù)據(jù)庫提升了模型 的泛化能力。 TriCoupleAttention 模塊：創(chuàng)新性地在統(tǒng)一的自注意力框架內(nèi)，聯(lián)合建模靶點 - 靶點、配體 - 靶點、配體 - 配體間的自注意力與交叉注意力，通過加權(quán)融合機(jī)制自適應(yīng)平衡雙靶點對配體的影響，實現(xiàn)了對多靶點結(jié)合模式的細(xì)粒度、全維度建模，完美適配多靶點場景的復(fù)雜相互作用捕捉。

3. 兩階段訓(xùn)練策略

模型先在 GEOM 數(shù)據(jù)集的 800 萬 + 高質(zhì)量分子構(gòu)象上完成預(yù)訓(xùn)練，學(xué)習(xí)分子 SMILES 與扭轉(zhuǎn)構(gòu)象的基礎(chǔ)映射關(guān)系；再在 MTD2025 數(shù)據(jù)集上完成多靶點適配微調(diào)，讓模型具備基于蛋白序列生成多靶點活性分子的能力。同時，訓(xùn)練過程中引入隨機(jī)因果掩碼策略，顯著提升了模型的魯棒性與泛化性。

圖 1. LaMG en 框架示意圖

結(jié)果與討論

研究團(tuán)隊通過多維度、多場景的系統(tǒng)實驗，全面驗證了 LaMGen 的性能優(yōu)勢與實際應(yīng)用價值。

1. 跨序列相似度靶點的零樣本高親和力分子生成

研究團(tuán)隊構(gòu)建了兩組獨立測試集，分別對應(yīng)全低序列相似度（ <0.4 ）的完全分布外靶點對，以及 “ 低 + 高 ” 序列相似度的混合靶點對，全面評估模型的泛化能力。在外部測試集上， LaMGen 在 17/20 個靶點對上的結(jié)合親和力優(yōu)于主流開 源雙靶點生成模型 DualDiff ，同時在類藥性（ QED ）、合成可及性（ SAScore ）上展現(xiàn)出更優(yōu)異的表現(xiàn)；單分子生成平均僅需 0.44 秒，較 DualDiff （ 12.3 秒 / 分子）提速超 30 倍， 可 適配高通量篩選場景。在混合測試集上， LaMGen 生成分子的有效率達(dá) 95% ，內(nèi)部結(jié)構(gòu)多樣性達(dá) 0.89 ，與訓(xùn)練集平均相似度僅 0.11 ，在保證結(jié)構(gòu)創(chuàng)新性的同時，關(guān)鍵類藥性質(zhì)均完全符合成藥區(qū)間，雙靶點平均結(jié)合親和力達(dá) - 9.0 與 - 8.7 kcal/mol ，展現(xiàn)出 優(yōu)越 的分布外泛化能力。

2. 量子 化學(xué) 精度構(gòu)象的直接生成能力

針對分子構(gòu)象生成這一下游應(yīng)用的核心環(huán)節(jié)，研究團(tuán)隊開展了系統(tǒng)的構(gòu)象保真度驗證。結(jié)果顯示， LaMGen 生成的構(gòu)象與 LiTEN-FF 優(yōu)化結(jié)構(gòu)的平均 RMSD 僅為 0.5 ? ，超 98% 的構(gòu)象 RMSD 低于 2 ? ，構(gòu)象質(zhì)量全面優(yōu)于 DualDiff ；其生成構(gòu)象的對接得分與 LiTEN-FF 優(yōu)化構(gòu)象高度一致，顯著優(yōu)于 MMFF94 力場優(yōu)化構(gòu)象， PoseBusters 綜合通過率達(dá) 92% ，遠(yuǎn)超 DualDiff 的 68% 。這意味著 LaMGen 可直接生成無需額外 力場 優(yōu)化、即可用于下游對接與性質(zhì)預(yù)測的物理合理 3D 結(jié)構(gòu)， 有效 簡化了藥物研發(fā)的計算流程，降低了計算開銷。

3. JNK3/GSK3β 雙靶點設(shè)計的零樣本泛化與微調(diào)潛力

研究團(tuán)隊以神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域經(jīng)典的 JNK3/GSK3β 雙靶點設(shè)計為案例，驗證模型的實際應(yīng)用能力。在零樣本場景下，僅輸入兩個靶點的氨基酸序列， LaMGen 生成的分子有效率達(dá) 94.2% ，多樣性達(dá) 0.863 ， 45% 以上的分子對接得分超過已知 活性分子 的平均水平，綜合性能與 AIxFuse 等 SOTA 模型相當(dāng)甚至更優(yōu)。經(jīng)過少量樣本微調(diào)后， LaMGen-FT 的雙靶點對接達(dá)標(biāo)率提升至 33.01% ，超越 AIxFuse （ 31.80% ），多性質(zhì)綜合成藥成功率同樣顯著優(yōu)于 AIxFuse （ 8.46% vs 5.40% ），同時保持了更高的分子多樣性，展現(xiàn)出 優(yōu)秀 的遷移學(xué)習(xí)能力與靶點適配性。

4. 真實 場景雙 / 三靶點任務(wù)的 回溯 性驗證

研究團(tuán)隊進(jìn)一步在癌癥治療相關(guān)的 3 組經(jīng)典雙靶點體系（ EGFR/HER2 、 PI3K/mTOR 、 LSD1/HDAC6 ），以及 EGFR/HER2/VEGFR 三靶點體系中開展回顧性驗證。結(jié)果顯示：在雙靶點體系中， LaMGen 可精準(zhǔn)復(fù)現(xiàn)與已知活性分子結(jié)構(gòu)完全一致的化合物，同時能自主生成保留核心藥效團(tuán)、結(jié)合親和力更優(yōu)的骨架類似物，實現(xiàn)了藥效團(tuán)重構(gòu)與骨架躍遷的雙重能力；在三靶點體系中， LaMGen 依然保持了優(yōu)異的生成性能，生成分子在三個靶點上均集中于高親和力區(qū)間，可自適應(yīng)調(diào)整分子復(fù)雜度以滿足第三個靶點的結(jié)合約束，同時保持核心類藥性質(zhì)穩(wěn)定，首次實現(xiàn)了基于 LLM 的三靶點 3D 分子生成。

總結(jié)

LaMGen為多靶點3D分子生成提供了基于大語言模型的新型技術(shù)路徑。該框架能夠直接從 目標(biāo) 蛋 白氨基酸序列出發(fā)，快速生成兼具量子 力學(xué) 構(gòu)象精度、高多靶點親和力 且滿足 成藥性 指標(biāo) 的 3D 活性分子，有效平衡了模型泛化性、計算精度與運行效率。作為面向多靶點藥物設(shè)計的 LLM 基礎(chǔ)生成框架， LaMGen 在零樣本場景下表現(xiàn)出可靠的泛化能力，能夠適配功能協(xié)同靶點等多種復(fù)雜設(shè)計需求。隨著與蛋白結(jié)構(gòu)及性質(zhì)預(yù)測模型的深度融合，LaMGen有望為AI驅(qū)動多靶點藥物研發(fā)提供有力工具，在針對復(fù)雜疾病的多靶點藥物開發(fā)中發(fā)揮作用。

共同第一作者為 浙江大學(xué) 博士生蘇群、澳門理工大學(xué)博士生茍巧林。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-71737-w

制版人： 十一

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