人類免疫缺陷病毒 1 型（ HIV ）之所以難以根除，一個(gè)關(guān)鍵原因在于其能夠在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）下 “ 潛伏 ” 于免疫細(xì)胞中，形成所謂的 “ 潛伏儲存庫 ” 。這些病毒處于沉默狀態(tài)，一旦停藥即可迅速復(fù)燃，導(dǎo)致疾病反彈。因此，如何打破潛伏、暴露病毒，一直是 HIV 治愈研究的核心難題。

北卡萊羅納大學(xué)教堂山分校江國春教授團(tuán)隊(duì) 領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，一種名為西塔諾司他（citarinostat）的表觀遺傳藥物，被證實(shí)可有效“喚醒”潛伏的HIV，從而推動“激活與清除（shock and kill）”策略的發(fā)展。相關(guān)成果發(fā)表于 Science Advances ， 題為： Histone decrotonylation plays a distinct role in HIV latency ， 為清除 HIV 潛伏儲存庫提供了新的突破口。

在現(xiàn)有治療體系中， ART 雖然能夠顯著抑制病毒復(fù)制、降低體內(nèi)病毒載量，但對潛伏儲存庫幾乎無能為力。為此，研究者長期致力于尋找能夠安全、可控地激活潛伏病毒的藥物，使其重新暴露于免疫系統(tǒng)和抗病毒治療之下。此前，諸如組蛋白去乙酰化酶（ HDAC ）抑制劑（如 伏立諾他 , 即 SAHA ）已被用于嘗試這一策略，但整體效果仍然有限。

該研究從機(jī)制層面提供了新的思路： 西塔諾司他 通過選擇性抑制組蛋白去巴豆?；?HDCR ），提升組蛋白巴豆?；?，從而誘導(dǎo)潛伏 HIV 的轉(zhuǎn)錄激活，使 “ 沉睡 ” 的病毒 重新進(jìn)入活躍狀態(tài)。值得注意的是，分子對接分析顯示， 不同于經(jīng)典 HDAC 抑制劑 伏立諾他 （ SAHA ） 作用于鋅結(jié)合 口袋內(nèi) ， 這類 新發(fā)現(xiàn) HDCR 選擇性抑制劑的結(jié)合位點(diǎn)位于 HDAC3 的鋅結(jié)合口袋之外 ， 提示其具有獨(dú)特的 生物化學(xué) 作用機(jī)制。

在實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證中，該藥物在人外周血白細(xì)胞及來源于腦組織的小膠質(zhì)細(xì)胞中均表現(xiàn)出良好的激活效果，能夠有效誘導(dǎo)潛伏 HIV 再激活，顯示出其在多種潛伏儲存庫中的應(yīng)用潛力。

更重要的是，該研究首次 揭示 組蛋白去巴豆酰化 獨(dú)特生物化學(xué)機(jī)理 ，并 確立 其 為一個(gè)可被藥物 精準(zhǔn) 靶向的重要調(diào)控機(jī)制，不僅為 HIV 潛伏逆轉(zhuǎn)提供了新靶點(diǎn)，也為癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病 ，急性腎臟 疾病 及其他染色質(zhì)調(diào)控異常相關(guān)疾病的治療打開了新的可能。

該研究由 北卡萊羅納大學(xué)教堂山分校 主持 完成，第一作者為李曉怡博士后研究員，通訊作者為 北卡萊羅納大學(xué)教堂山分校 醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與生物物理系 及北卡萊羅納 HIV 治愈中心成員 江國春 教授 。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec0149

制版人： 十一

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