卵巢癌（OC）作為女性生殖系統(tǒng)致死率最高的惡性腫瘤，盡管手術(shù)聯(lián)合鉑基化療是標(biāo)準(zhǔn)治療，但未能顯著改善患者預(yù)后【1】。免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法雖在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤中取得革命性突破【2】，在OC中的響應(yīng)率僅為4%-15%，療效遠(yuǎn)未達(dá)預(yù)期【3-7】。為何OC對(duì)現(xiàn)有免疫治療反應(yīng)不佳？是否存在特定的分子亞型更適合免疫治療？

PTEN是經(jīng)典的抑癌基因，在OC中高頻失活【8】：?jiǎn)蔚任换蛉笔矢哌_(dá)36%【9】，蛋白水平降低見(jiàn)于68.9%的上皮性O(shè)C【10】。既往研究表明，PTEN缺失可上調(diào)PD-L1表達(dá)介導(dǎo)免疫治療耐藥【11-13】 ，但PTEN如何重塑OC腫瘤免疫微環(huán)境（TIME），及其對(duì)免疫治療療效的影響，此前尚未完全闡明。

近日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院高慶蕾、夏宇、劉眈領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)在Cell Reports雜志上發(fā)表題為PTEN loss drives B7H3 upregulation via the mTORC2/FOXO/c-Mycaxis to promote tumor immune escape in ovarian cancer的研究論文。該研究通過(guò)整合前瞻性臨床試驗(yàn)的單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)、多重免疫組化分析及系列功能實(shí)驗(yàn)，揭示PTEN缺失通過(guò)激活mTORC2/FOXO/c-Myc軸上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子B7H3，重塑免疫抑制性腫瘤微環(huán)境；更重要的是，研究證實(shí)PTEN缺失的卵巢癌對(duì)B7H3阻斷治療高度敏感，為精準(zhǔn)篩選免疫治療優(yōu)勢(shì)人群和開(kāi)發(fā)聯(lián)合治療策略提供了重要理論依據(jù)。

研究人員首先基于NANT臨床試驗(yàn)（NCT04507841）收集的38例初治卵巢癌樣本進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序和多重免疫組化分析。結(jié)果顯示，PTEN低表達(dá)腫瘤呈現(xiàn)顯著的免疫抑制特征：CD8+ T細(xì)胞、CD4+ T細(xì)胞和漿細(xì)胞比例顯著降低；前體耗竭T細(xì)胞（GZMK+CMC1+）比例下降，提示ICB治療響應(yīng)潛力受損。蛋白水平驗(yàn)證顯示，PTEN低表達(dá)腫瘤中AKT-mTOR通路激活（p-AKTS473升高），伴隨干擾素響應(yīng)T細(xì)胞（p-STAT1+CD8+）和活化T細(xì)胞（CD137+CD8+）比例降低。這些發(fā)現(xiàn)確立了PTEN缺失與OC免疫抑制微環(huán)境的密切關(guān)聯(lián)。

為闡明PTEN缺失誘導(dǎo)免疫抑制的分子機(jī)制，研究人員分析了11種經(jīng)典免疫調(diào)節(jié)分子與PTEN表達(dá)的相關(guān)性。令人驚訝的是，CD276（編碼B7H3）與PTEN呈最強(qiáng)負(fù)相關(guān)，而非此前報(bào)道的PD-L1（CD274編碼）。DepMap數(shù)據(jù)庫(kù)分析（44株卵巢癌細(xì)胞系）和9株細(xì)胞系Western blot驗(yàn)證均證實(shí)PTEN與B7H3蛋白水平顯著負(fù)相關(guān)，而與PD-L1無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。臨床樣本mIHC進(jìn)一步驗(yàn)證：B7H3高表達(dá)區(qū)域PTEN表達(dá)降低，且B7H3高表達(dá)與CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)減少及患者預(yù)后不良顯著相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)提示，B7H3而非PD-L1可能是PTEN缺失OC的關(guān)鍵免疫逃逸分子。

進(jìn)一步的機(jī)制研究揭示了完整的信號(hào)調(diào)控軸。PTEN缺失導(dǎo)致PIP3積累，激活A(yù)KT-mTORC2信號(hào)（而非mTORC1），mTORC2磷酸化FOXO1/3使其滯留胞質(zhì)而失活，導(dǎo)致FOXO靶基因MXI1表達(dá)下調(diào)。MXI1作為c-Myc的負(fù)調(diào)控因子，其減少促進(jìn)c-Myc:MAX二聚體形成，增強(qiáng)c-Myc轉(zhuǎn)錄活性。ChIP-PCR、ChIP-seq和雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)證實(shí)，c-Myc直接結(jié)合B7H3啟動(dòng)子區(qū)域驅(qū)動(dòng)其轉(zhuǎn)錄。該研究鑒定出c-Myc是OC中B7H3的直接轉(zhuǎn)錄因子，完善了PTEN-mTORC2-FOXO-MXI1-c-Myc-B7H3調(diào)控軸。值得注意的是，組成型激活FOXO3突變體或MXI1過(guò)表達(dá)均可抑制B7H3，為靶向該軸提供了干預(yù)節(jié)點(diǎn)。

更為重要的是，研究人員在三種小鼠腫瘤模型中驗(yàn)證了B7H3阻斷的治療價(jià)值。Pten敲低的ID8卵巢癌和E0771乳腺癌模型中，抗B7H3抗體顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，增加CD8+ T細(xì)胞和顆粒酶B+細(xì)胞浸潤(rùn)。尤為關(guān)鍵的是，在Pten完全缺失的PTEN-CaP8前列腺癌模型中，B7H3阻斷同樣顯示出強(qiáng)效抗腫瘤活性。CD8+ T細(xì)胞清除實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該治療效應(yīng)完全依賴(lài)于CD8+ T細(xì)胞。這些結(jié)果表明，PTEN缺失可作為抗B7H3治療的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，PTEN低表達(dá)/缺失患者可能是B7H3阻斷治療的精準(zhǔn)獲益人群。

綜上所述，本研究通過(guò)整合臨床隊(duì)列多組學(xué)分析、分子機(jī)制研究和動(dòng)物模型驗(yàn)證，系統(tǒng)闡明了PTEN缺失通過(guò)mTORC2/FOXO/c-Myc軸上調(diào)B7H3促進(jìn)OC免疫逃逸的新機(jī)制，并證實(shí)PTEN缺失腫瘤對(duì)B7H3阻斷高度敏感。該發(fā)現(xiàn)不僅為理解PTEN在腫瘤免疫調(diào)控中的作用提供了新視角，更為OC及其他PTEN缺失實(shí)體瘤的精準(zhǔn)免疫治療開(kāi)辟了新道路。未來(lái)，基于PTEN表達(dá)水平篩選B7H3阻斷治療優(yōu)勢(shì)人群，或開(kāi)發(fā)靶向mTORC2/FOXO/c-Myc軸的小分子藥物聯(lián)合免疫治療，有望顯著改善當(dāng)前OC免疫治療響應(yīng)率低下的臨床困境。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117198

制版人：十一

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