組織再生對(duì)于穩(wěn)態(tài)維持和疾病進(jìn)展具有關(guān)鍵意義。機(jī)體內(nèi)可再生的組織或器官（如肝臟、骨骼肌、皮膚及血管等），在損傷后通過(guò)一系列高度調(diào)控的修復(fù)與再生過(guò)程恢復(fù)形態(tài)和功能穩(wěn)態(tài)，該過(guò)程需要涉及包括損傷微環(huán)境中的細(xì)胞感知、效應(yīng)機(jī)制激活以及細(xì)胞的增殖和分化等多種細(xì)胞類型的時(shí)空動(dòng)態(tài)互作網(wǎng)絡(luò)的精密調(diào)控。組織修復(fù)與再生能力是決定功能穩(wěn)態(tài)恢復(fù)或疾病發(fā)生的關(guān)鍵因素，而“過(guò)度”修復(fù)也會(huì)引起病理副作用。因此，深度解析調(diào)控血管損傷修復(fù)的關(guān)鍵因素和分子機(jī)制，豐富組織損傷修復(fù)調(diào)控機(jī)理的理論認(rèn)知，探索血管再狹窄臨床防治的新策略，具有重要的理論意義和社會(huì)價(jià)值。修復(fù)型巨噬細(xì)胞在損傷組織再生和穩(wěn)態(tài)修復(fù)中發(fā)揮重要作用，但是其主要特征和形成的調(diào)控機(jī)制仍不清楚。

近日，浙江省立同德醫(yī)院/浙江省中醫(yī)藥大學(xué)吳穎團(tuán)隊(duì)聯(lián)合浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院閃波團(tuán)隊(duì)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物所邵孟樂團(tuán)隊(duì)，分別在Nat Metabolism和Nat Communications雜志上發(fā)表了文章Lipid-dependent accrual of a subset of monocyte-derived macrophages is essential for tissue regeneration和Perivascular mesenchymal cells instruct ST2+ reparative macrophages to promote endovascular injury-induced neointimal hyperplasia in mice，揭示了促修復(fù)巨噬細(xì)胞新亞群形成和激活機(jī)制及其在損傷誘導(dǎo)的肝臟再生和血管再狹窄中的重要作用。

1. 新型脂炎性髓系巨噬細(xì)胞（LIMMs）通過(guò)代謝應(yīng)激與免疫調(diào)控的交互作用促進(jìn)肝再生

肝臟損傷可誘發(fā)高度調(diào)控的再生反應(yīng)，其中免疫網(wǎng)絡(luò)重塑與代謝重編程發(fā)揮重要作用，但二者如何交互協(xié)調(diào)肝再生修復(fù)仍未明晰。損傷導(dǎo)致的脂質(zhì)涌入和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)是肝再生修復(fù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，然而脂代謝重編程與促修復(fù)免疫反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制尚未闡明。

此前研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在調(diào)控脂肪組織代謝功能紊亂及代謝性炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在此基礎(chǔ)上，吳穎帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成員進(jìn)一步聚焦肝再生的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制，在Nat Metab雜志上發(fā)表題為Lipid-dependent accrual of a subset of monocyte-derived macrophages is essential for tissue regeneration的研究論文，將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的代謝重編程與免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)交互機(jī)制從代謝性炎癥拓展至組織再生修復(fù)領(lǐng)域，揭示了脂質(zhì)不僅是細(xì)胞再生的物質(zhì)與能量基礎(chǔ)，更可作為關(guān)鍵信號(hào)分子激活巨噬細(xì)胞代謝應(yīng)激通路，充當(dāng)肝臟脂代謝重編程與促修復(fù)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞連接節(jié)點(diǎn)。

團(tuán)隊(duì)成員通過(guò)整合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、多色流式、脂質(zhì)組學(xué)及條件性基因敲除小鼠模型，深度解析了脂代謝與免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在肝再生中的交互機(jī)制，研究鑒定出損傷肝臟中特異的一類兼具脂質(zhì)富集和炎性激活特征的單核細(xì)胞來(lái)源巨噬細(xì)胞亞群，即脂炎性巨噬細(xì)胞（Lipo-inflammatory Monocyte-derived Macrophages, LIMMs），在肝再生修復(fù)中的重要調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)該亞群在轉(zhuǎn)錄組和脂質(zhì)譜上與肝臟駐留Kupffer細(xì)胞以及肝臟內(nèi)其他髓系巨噬細(xì)胞顯著不同，而損傷后肝臟內(nèi)該亞群募集不足會(huì)顯著降低肝再生修復(fù)能力，且該細(xì)胞促再生功能依賴于CD36及其介導(dǎo)的胞內(nèi)脂質(zhì)積累和代謝重編程。在機(jī)制層面，LIMMs的脂質(zhì)代謝重編程促進(jìn)神經(jīng)酰胺合成，進(jìn)而激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激IRE1α通路并增強(qiáng)IL-6表達(dá)，從而驅(qū)動(dòng)肝再生。揭示了CD36介導(dǎo)的脂積累和神經(jīng)酰胺合成在促修復(fù)免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵地位，并明確了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白IRE1?偶聯(lián)巨噬細(xì)胞脂代謝重塑與促修復(fù)免疫應(yīng)答的作用機(jī)制。這些研究發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了細(xì)胞應(yīng)激、代謝穩(wěn)態(tài)與免疫反應(yīng)有機(jī)互作體系的新發(fā)展，拓展了對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在代謝穩(wěn)態(tài)感應(yīng)與免疫調(diào)控功能方面的新認(rèn)知，提供了組織細(xì)胞代謝應(yīng)激與免疫調(diào)控交互機(jī)制的研究新范式，并為靶向代謝-免疫-再生軸促進(jìn)組織穩(wěn)態(tài)提供了新依據(jù)。

該工作獲得Nat Metab同期配發(fā)題為Transientsteatosisreprograms MDMs for liver regeneration的專評(píng)文章，兩位國(guó)際肝臟領(lǐng)域?qū)＜覍Ｎ闹赋觯骸霸撗芯客卣沽伺c再生相關(guān)的脂肪變性框架……突出了一個(gè)此前未被充分認(rèn)識(shí)的免疫代謝途徑，而該途徑對(duì)有效的肝臟再生至關(guān)重要”，充分肯定了研究的原創(chuàng)性與重要性。

2.修復(fù)型巨噬細(xì)胞受血管壁間充質(zhì)細(xì)胞調(diào)控并介導(dǎo)血管新內(nèi)膜增生和再狹窄

血管內(nèi)皮損傷后將引起血管壁發(fā)生修復(fù)，“過(guò)度”修復(fù)將導(dǎo)致新生內(nèi)膜增生，是動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、高血壓及動(dòng)脈瘤等多種心血管疾病的核心病理特征【8】，也是臨床上支架植入手術(shù)常見并發(fā)癥。血管壁微環(huán)境在血管損傷修復(fù)中扮演重要角色，損傷誘發(fā)血管壁內(nèi)巨噬細(xì)胞等介導(dǎo)的免疫應(yīng)答以及免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)重塑【9】，同時(shí)也引起細(xì)胞糖、脂、氨基酸等關(guān)鍵代謝通路的重編程。修復(fù)型巨噬細(xì)胞在損傷組織再生和穩(wěn)態(tài)修復(fù)中發(fā)揮重要作用，但是其主要特征和形成的調(diào)控機(jī)制仍不清楚。血管壁免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)重塑的主要特征和調(diào)控機(jī)制仍不清楚，損傷應(yīng)答機(jī)制在修復(fù)型巨噬細(xì)胞中的作用亟需深入研究。

團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Nat Communications上題為Perivascular mesenchymal cells instruct ST2+ reparative macrophages to promote endovascular injury-induced neointimal hyperplasia in mice的研究論文，深度描繪了血管壁再生修復(fù)的分子細(xì)胞時(shí)序性變化特征，揭示了間充質(zhì)細(xì)胞損傷響應(yīng)機(jī)制及其在血管壁免疫網(wǎng)絡(luò)重塑中的關(guān)鍵作用，鑒定并發(fā)現(xiàn)了一類修復(fù)型巨噬細(xì)胞的募集和活性調(diào)控的關(guān)鍵機(jī)制，明確靶向IL-33-ST2-OPN軸可緩解損傷血管修復(fù)引起的新內(nèi)膜增生。

團(tuán)隊(duì)成員利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與多色光譜流式技術(shù)，系統(tǒng)描繪了內(nèi)皮損傷修復(fù)過(guò)程中血管壁中細(xì)胞動(dòng)態(tài)變化圖譜，發(fā)現(xiàn)血管壁中巨噬細(xì)胞的時(shí)序性變化規(guī)律，并鑒定了一類高表達(dá)ST2受體的修復(fù)型巨噬細(xì)胞亞群（RepMACs）在平滑肌細(xì)胞增殖中發(fā)揮關(guān)鍵促進(jìn)作用；利用多種轉(zhuǎn)基因敲除進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，血管壁間充質(zhì)細(xì)胞感應(yīng)內(nèi)皮損傷信號(hào)而特異性表達(dá)的免疫因子IL-33，促進(jìn)ST2+ RepMACs的募集并激活其骨橋蛋白的表達(dá)與分泌，進(jìn)而促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖和新內(nèi)膜增生；局部水凝膠植入遞送靶向IL-33或骨橋蛋白的siRNA可顯著緩解損傷血管再狹窄。該研究闡明了損傷血管壁中促修復(fù)型免疫應(yīng)答的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制，揭示IL-33-ST2-OPN軸通過(guò)介導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞與巨噬細(xì)胞互作，在促血管修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，為臨床支架植入引起的血管再狹窄提供新思路。

這些研究發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了對(duì)損傷應(yīng)激下細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)變化特征和調(diào)控機(jī)制的深入理解，拓展了對(duì)細(xì)胞互作維持組織穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)再生修復(fù)作用的新認(rèn)知，為血管再狹窄的治療新策略提供了參考。

吳穎研究員、閃波研究員和邵孟樂研究員為研究工作的共同通訊作者。該研究工作也得到了中科院上海藥物所馮歲寒研究員、重慶醫(yī)科大學(xué)阮雄中教授、浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院史鵬教授等合作者的大力支持。

https://www.nature.com/articles/s42255-026-01480-5

https://www.nature.com/articles/s41467-026-68587-x

閃波和吳穎團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于研究代謝組織生理和病理微環(huán)境形成機(jī)制，近期研究結(jié)果以通訊作者（含共同）發(fā)表于Nat Metab, J Exp Med, Nat Commun, Cell Reports等國(guó)際主流學(xué)術(shù)期刊上，團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期招聘博士后和科研人員，詳細(xì)信息請(qǐng)見：https://person.zju.edu.cn/shanbo，熱誠(chéng)歡迎有志于代謝疾病研究的青年人才加入。

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