撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦惡性腫瘤均屬致命疾病，且腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）在其中高度浸潤(rùn)。增強(qiáng) TAM 對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用，對(duì)于減緩腫瘤生長(zhǎng)至關(guān)重要。研究人員付出了巨大的努力來開發(fā)靶向腦惡性腫瘤的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），然而，靶向腫瘤的 TKI 是否會(huì)影響 TAM 的吞噬功能，目前仍知之甚少。

2026 年 4 月 8 日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（ 西南醫(yī)院）/金鳳實(shí)驗(yàn)室卞修武院士、時(shí)雨教授團(tuán)隊(duì)（程玥、李天然、王夢(mèng)茹、蘭川為論文共同 第一作者） 在 Science 子刊Science Translational Medicine上發(fā)表了題為： Pharmacological Activation of WASp Potentiates Macrophage Phagocytosis and Enhances Ibrutinib Efficacy against Mouse Models of Brain Tumors 的研究論文，

該研究揭示了 布 魯頓氏酪氨酸激酶（BTK） 抑制劑伊布替尼（ ibrutinib ） 在抑制腦腫瘤生長(zhǎng)的同時(shí)，會(huì)意外損害腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM） 的吞噬功能，并進(jìn)一步提出， 靶向 激活 BTK 下游的 Wiskott -Aldrich 綜合征蛋白 （ WASp ） ，能夠 增強(qiáng) TAM 吞噬 功能 ，提高 伊 布替尼的抗腫瘤 療效。

該封面圖示為經(jīng)過 F-肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架（藍(lán)色）染色的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的結(jié)構(gòu)照明顯微圖像。原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦惡性腫瘤通常表現(xiàn)出 TAM 浸潤(rùn)增加；然而，用于治療的酪氨酸激酶抑制劑（例如伊布替尼）往往會(huì)對(duì) TAM 的功效產(chǎn)生不良影響。這項(xiàng)新研究表明，伊布替尼 會(huì)破壞 TAM 中的 F-肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，并影響其吞噬能力。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，用 WASp 激活劑 EG-011 治療，可恢復(fù) TAM 中的細(xì)胞骨架組織。這在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦腫瘤的小鼠模型中轉(zhuǎn)化為生存率的提高，表明這是一種值得進(jìn)一步研究的有前景的聯(lián)合療法。

在這項(xiàng)臨床前研究中，研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告了“老藥新用”的伊布替尼（ibrutinib，一種能夠突破血腦屏障的 TKI），能有效抑制幾種高表達(dá)布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）或骨髓 X 連鎖非受體酪氨酸激酶（BMX）的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦腫瘤的生長(zhǎng)，但同時(shí)會(huì)削弱腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的吞噬功能。

從機(jī)制上來說，TAM 中激活的 BTK 與 Wiskott-Aldrich 綜合征蛋白（WASp）相互作用并使其磷酸化，從而組織肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，這對(duì)于吞噬作用至關(guān)重要。伊布替尼治療會(huì)破壞 BTK 介導(dǎo)的 WASp 激活，從而降低 TAM 的吞噬效率。通過選擇性小分子激活劑EG-011對(duì) WASp 蛋白進(jìn)行藥理學(xué)激活，可恢復(fù)伊布替尼對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）吞噬腫瘤細(xì)胞功能的抑制，并有效提高伊布替尼在攜帶膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤和肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤小鼠中的療效。

此外，通過單細(xì)胞 RNA 測(cè)序發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）中磷酸化 BTK 或磷酸化 WASp 的表達(dá)升高與吞噬性 TAM 亞群的增加相關(guān)，并且在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者隊(duì)列中，其表達(dá)升高與患者生存期延長(zhǎng)相關(guān)。

總的來說，這項(xiàng)臨床前研究強(qiáng)調(diào)了在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）給藥期間評(píng)估腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）對(duì)腫瘤外靶點(diǎn)攻擊的必要性，并為重新激發(fā)巨噬細(xì)胞吞噬功能以獲得額外臨床益處提供了概念驗(yàn)證。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aed1155