在淋巴瘤的診療過(guò)程中，病理診斷是決定治療方向的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。然而，許多患者及家屬常常陷入困惑：為何已經(jīng)做了活檢，卻依然無(wú)法得到明確的診斷結(jié)論？為何需要奔波于多家醫(yī)院，進(jìn)行反復(fù)會(huì)診？

針對(duì)這些疑問(wèn)，高博診斷中心高子芬教授、北京博仁醫(yī)院林躍輝醫(yī)生，為大家詳細(xì)講解淋巴瘤診斷的復(fù)雜性，以及整合診斷的重要意義。

一、淋巴瘤的基本特征

淋巴瘤具有三個(gè)核心特征，值得患者和家屬了解：

1. 發(fā)病部位廣泛。除指甲和頭發(fā)外，淋巴瘤可發(fā)生于全身任何部位——淋巴結(jié)、頭頸部、胸腔、腹腔、皮膚、骨骼等均可受累。

2. 治療前景良好。淋巴瘤是治療反應(yīng)最好的惡性腫瘤之一，部分亞型通過(guò)化療、靶向治療等手段可獲得非常高的治愈率。

3. 診斷難度大。淋巴瘤細(xì)胞與正常淋巴細(xì)胞在形態(tài)上高度相似。多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞形態(tài)異常，易于識(shí)別，而淋巴瘤細(xì)胞僅是正常淋巴細(xì)胞在分化過(guò)程中停滯于某一階段后惡性增殖。因此，單憑細(xì)胞形態(tài)難以判斷其良惡性。

二、整合診斷的必要性

淋巴瘤的病理診斷不能僅依賴顯微鏡形態(tài)觀察，而需整合多種技術(shù)手段：

1. 形態(tài)學(xué)檢測(cè)是基礎(chǔ)：蘇木精-伊紅染色與形態(tài)學(xué)可初步鑒別炎癥、反應(yīng)性增生與腫瘤，通過(guò)顯微鏡觀察細(xì)胞大小、形態(tài)、排列方式，是病理診斷的起點(diǎn)。但形態(tài)學(xué)信息有限，無(wú)法準(zhǔn)確判斷細(xì)胞分化和成熟程度。

2. 免疫表型確定是關(guān)鍵：利用多種抗體，可在細(xì)胞層面（流式細(xì)胞術(shù)）和組織層面（免疫組化的方法）將瘤細(xì)胞標(biāo)記出來(lái)，結(jié)合Ki-67、間變性淋巴瘤激酶融合基因（ALK）、MYC等指標(biāo)鑒別良惡性、瘤細(xì)胞的免疫表型和成熟程度。T細(xì)胞淋巴瘤與B細(xì)胞淋巴瘤的治療方案存在顯著差別，因此這一鑒別至關(guān)重要。

3. 分子檢測(cè)是重要補(bǔ)充：部分異常在蛋白水平無(wú)法顯現(xiàn)，需借助FISH、PCR、二代測(cè)序（NGS）等分子技術(shù)，通過(guò)篩查腫瘤變異可為惡性病變提供基因?qū)用娴姆肿右罁?jù)。

但是要注意：分子檢測(cè)結(jié)果不能脫離形態(tài)和免疫標(biāo)記獨(dú)立解釋，只能作為驗(yàn)證和補(bǔ)充。

上述三方面結(jié)合：

即為“整合診斷”。通過(guò)形態(tài)+蛋白+分子，進(jìn)行綜合分析以得出結(jié)論。當(dāng)然臨床的表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查也是非常重要的。

在發(fā)達(dá)國(guó)家，血液腫瘤的整合診斷通常由病理醫(yī)生簽發(fā)報(bào)告的，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室也是屬于病理科統(tǒng)一管理的；在國(guó)內(nèi)，因歷史等原因各項(xiàng)技術(shù)分屬不同科室，整合其各自的結(jié)果有一定難度，但整合診斷理念正逐步推廣，其提高病理診斷的精準(zhǔn)性是顯而易見的。

三、診斷分級(jí)及其臨床意義

病理報(bào)告中的用語(yǔ)直接決定能否啟動(dòng)治療。診斷分級(jí)的內(nèi)涵為：

1. 一級(jí)診斷：如“某某淋巴瘤”，表示診斷依據(jù)充分、結(jié)論明確。此類報(bào)告可指導(dǎo)臨床醫(yī)生制定治療方案。

2. 二級(jí)診斷：如“符合……”“考慮……”“傾向……”“可能……”，表示診斷存在不確定性，此類報(bào)告不宜直接指導(dǎo)治療。若依據(jù)不明確診斷即開始治療，一旦方向錯(cuò)誤，患者可能喪失調(diào)整方案的機(jī)會(huì)。

病理醫(yī)生持謹(jǐn)慎態(tài)度，是因?yàn)樵\斷錯(cuò)誤可能導(dǎo)致后續(xù)治療無(wú)效，甚至造成不可逆損害。

四、淋巴瘤誤診的常見原因

淋巴瘤的誤診率不低，如在某醫(yī)院收治的2000余例難治復(fù)發(fā)淋巴瘤患者中，初診錯(cuò)誤率接近40%。該數(shù)據(jù)發(fā)表后引起關(guān)注，但此現(xiàn)象并非中國(guó)特有。法國(guó)一項(xiàng)涉及3萬(wàn)余例的研究顯示，近20%的診斷會(huì)影響治療方向。

誤診原因復(fù)雜，主要包括：

1. 標(biāo)本問(wèn)題：穿刺未取到病變組織，或標(biāo)本固定不及時(shí)導(dǎo)致組織自溶。

病變獲取的方法，主要包括切除活檢、粗針穿刺活檢和細(xì)針穿刺活檢。

切除活檢為可疑惡性結(jié)節(jié)首選，可獲完整組織，診斷與分期準(zhǔn)確率達(dá)96.8% 。

粗針穿刺活檢目前應(yīng)用廣泛，但在很少的情況也存在樣本的取材不足或代表性不全面的問(wèn)題。我們不建議細(xì)針穿刺活檢進(jìn)行淋巴瘤診斷，細(xì)針獲得的基本是細(xì)胞成分，我們已經(jīng)說(shuō)過(guò)，淋巴瘤細(xì)胞的形態(tài)是淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程中的形態(tài)特點(diǎn)，沒有結(jié)構(gòu)可以協(xié)助，基本不能診斷。

2. 疾病不典型：部分病例形態(tài)特殊，難以歸類。

3. 檢查不完整：必要的免疫標(biāo)記或分子檢測(cè)未進(jìn)行。

4. 技術(shù)限制：基層機(jī)構(gòu)檢測(cè)結(jié)果質(zhì)量控制有問(wèn)題，缺乏相應(yīng)檢測(cè)平臺(tái)。

5. 經(jīng)驗(yàn)因素：非血液病理?？漆t(yī)生，診斷思路可能存在局限。

因此，疑難病例的會(huì)診是保證診斷準(zhǔn)確性的必要環(huán)節(jié)。

五、整合診斷的實(shí)踐：一例病例分析

下面分享一個(gè)病例，通過(guò)這個(gè)病例可以看出整合診斷的完整流程。

真實(shí)案例

患者為22歲男性，2019年12月起出現(xiàn)面部浮腫、嘴唇增厚、肝脾腫大，后逐漸出現(xiàn)言語(yǔ)含糊、精神異常。兩年間，患者于上海多家醫(yī)院就診，先后接受口唇活檢、扁桃體切除、腦部立體定位穿刺等檢查，均未獲得明確診斷。

2021年9月，患者轉(zhuǎn)診至高醫(yī)生所在醫(yī)院。團(tuán)隊(duì)調(diào)閱既往切片后發(fā)現(xiàn)：病人口唇活檢標(biāo)本：細(xì)胞增生密集，但形態(tài)不典型。腦部穿刺標(biāo)本：可見異常細(xì)胞，但缺乏標(biāo)記，無(wú)法定性。

皮膚活檢：未見異常。團(tuán)隊(duì)建議再次活檢。家屬配合下，于B超引導(dǎo)下從患者肩胛上臂肌肉增厚處取樣。

檢查結(jié)果顯示

形態(tài)學(xué)方面：正常肌肉纖維被大量破壞，由異常細(xì)胞取代，細(xì)胞單一性，中等偏大、胞漿透明，形態(tài)高度提示T細(xì)胞腫瘤。

免疫表型方面：細(xì)胞呈CD8陽(yáng)性，為殺傷性T細(xì)胞，增殖指數(shù)Ki-67較高，并伴有其他T細(xì)胞標(biāo)記物的丟失。

分子檢測(cè)結(jié)果：流式細(xì)胞術(shù)和基因重排檢測(cè)結(jié)果均證實(shí)T細(xì)胞呈單克隆性，支持腫瘤診斷。

這個(gè)病人最終診斷為“成熟T細(xì)胞淋巴瘤”（亞型罕見未能細(xì)分，但已明確為T細(xì)胞來(lái)源惡性腫瘤）。

診斷明確后，臨床醫(yī)生制定針對(duì)性治療方案。治療兩個(gè)月后復(fù)查，全身病灶基本消失，腦部病灶明顯緩解，癥狀顯著改善。

該病例說(shuō)明：精準(zhǔn)診斷是精準(zhǔn)治療的前提，整合診斷是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診斷的有效途徑。

六、患者家屬如何配合實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診斷

關(guān)于患者家屬如何配合，有以下建議：

1. 關(guān)于標(biāo)本。活檢部位一般選擇最異常的淋巴結(jié)，即最大、最硬的，而非僅憑大小。若非孤立性淋巴結(jié)腫大，活檢淋巴結(jié)部位優(yōu)先順序?yàn)殒i骨上、頸部、腋窩、腹股溝。

淋巴結(jié)活檢宜取完整、短徑在1.5-2厘米的淋巴結(jié)。穿刺標(biāo)本存在取樣偏差風(fēng)險(xiǎn)。標(biāo)本取出后應(yīng)及時(shí)固定，避免組織自溶影響檢測(cè)。

2. 關(guān)于借片。部分機(jī)構(gòu)僅提供白片而不外借原單位的染色片（HE及免疫組化片）。需注意，白片切取的是樣本的不同層面（與病歷的復(fù)制是完全不同的），不能完全代表原始病變。若能獲取原始染色切片，對(duì)診斷更有價(jià)值。

3. 關(guān)于資料。會(huì)診時(shí)應(yīng)攜帶完整資料，包括既往病理報(bào)告、影像資料、治療經(jīng)過(guò)。治療無(wú)效的信息尤為重要，可能提示診斷存在問(wèn)題。

4. 關(guān)于補(bǔ)充檢查或檢測(cè)。若醫(yī)生建議加做免疫組化或分子檢測(cè)，應(yīng)予配合。這些檢查旨在明確診斷，否則難以指導(dǎo)下一步的治療。

七、腫瘤整合診斷的目標(biāo)

血液腫瘤整合診斷旨在實(shí)現(xiàn)三個(gè)目標(biāo)：

1. 提供明確診斷——使臨床醫(yī)生可依據(jù)一級(jí)診斷制定治療方案

2. 提供預(yù)后信息——如增殖指數(shù)、不良預(yù)后基因等。

3. 指導(dǎo)治療選擇——明確是否存在治療靶點(diǎn)、適合何種藥物。

精準(zhǔn)診斷是精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)，而個(gè)體化治療方案需建立在準(zhǔn)確診斷之上。

最后要補(bǔ)充說(shuō)明的是，病理醫(yī)生與患者、家屬的目標(biāo)是一致的，共同面對(duì)的是疾病本身。目前，許多患者和家屬對(duì)病理知識(shí)的了解日益深入，這對(duì)醫(yī)患溝通具有積極意義。

結(jié)語(yǔ)

病理醫(yī)生過(guò)去常被視為“幕后工作者”，如今通過(guò)會(huì)診與患者面對(duì)面交流，醫(yī)患之間的相互理解也在加深。各個(gè)中心的病理團(tuán)隊(duì)將持續(xù)推進(jìn)整合診斷工作，力求診斷更準(zhǔn)確、更及時(shí)，使更多患者受益。

聲明：專家意見僅做參考，具體治療請(qǐng)咨詢主治醫(yī)生。

專家介紹

高子芬

高博診斷中心

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部/第三醫(yī)院

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病理學(xué)二級(jí)教授，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師。享受國(guó)務(wù)院特殊津貼。

從事病理教學(xué)、醫(yī)療和科研工作40余年。華人檢驗(yàn)與病理醫(yī)師協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、CSCO抗淋巴瘤聯(lián)盟副主席、CSCO智慧醫(yī)療專家委員會(huì)委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)常委、《白血病·淋巴瘤》雜志副主任編委、首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院病理科學(xué)科帶頭人、北京海思特醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室病理中心特聘專家、首都醫(yī)科大學(xué)臨床檢驗(yàn)中心特聘專家、高博集團(tuán)淋巴瘤研究院特級(jí)專家。

近年來(lái)致力于血液病理診斷模式的國(guó)際化，積極溝通，統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，引導(dǎo)血液腫瘤相關(guān)檢測(cè)技術(shù)的結(jié)果共享，強(qiáng)化技術(shù)環(huán)節(jié)的質(zhì)控，推動(dòng)血液腫瘤診斷與國(guó)際接軌，為臨床及時(shí)提供準(zhǔn)確的診斷報(bào)告。

專家介紹

林躍輝

北京高博博仁醫(yī)院

高博醫(yī)學(xué)（血液?。┍本┭芯恐行谋本└卟┎┤梳t(yī)院血液一科（血液/腫瘤）九病區(qū)主任；副主任醫(yī)師；醫(yī)學(xué)碩士。

從事血液科工作10余年。主要從事白血病的化療及免疫治療，從事CAR-T細(xì)胞治療多年，熟悉CAR-T細(xì)胞治療風(fēng)險(xiǎn)的處理，并熟知各種免疫治療的異同及其相互之間的橋接等等治療方案的調(diào)整，以及免疫治療、化療與移植之間的橋接工作等。

專業(yè)擅長(zhǎng)：

進(jìn)入臨床工作之前，學(xué)習(xí)過(guò)血液病相關(guān)的特殊檢驗(yàn)技術(shù)，擅長(zhǎng)各種常見血液系統(tǒng)疾病的診斷及治療，熟知血液系統(tǒng)疾病各種特殊檢查，有豐富的血液病的鑒別診斷經(jīng)驗(yàn)。

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