譜系可塑性（Lineage plasticity）是驅(qū)動(dòng)實(shí)體瘤表型轉(zhuǎn)換、免疫逃逸與治療耐藥的關(guān)鍵機(jī)制。在膀胱癌中，這種可塑性集中表現(xiàn)為尿路上皮癌向神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEBC）的跨譜系轉(zhuǎn)分化，進(jìn)而賦予了腫瘤極度的惡性潛能。在膀胱癌精準(zhǔn)治療領(lǐng)域，長期以來研究多聚焦于終末期神經(jīng)內(nèi)分泌分化的靜態(tài)特征（如TP53和RB1缺失），認(rèn)為免疫抑制和細(xì)胞周期失調(diào)是腫瘤完全轉(zhuǎn)化后的終末表型，而對(duì)介導(dǎo)這一轉(zhuǎn)化的中間過渡態(tài)細(xì)胞及其主動(dòng)重塑微環(huán)境的機(jī)制知之甚少，導(dǎo)致臨床上依賴的含鉑化療及免疫治療頻頻面臨耐藥的困境。

近日，中山大學(xué)陳旭團(tuán)隊(duì)與昆明醫(yī)科大學(xué)王海峰團(tuán)隊(duì)在Cell Reports Medicine發(fā)表題為Targeting TPX2-dependent lineage plasticity by CDK4/6 inhibition reverses therapy resistance in neuroendocrine bladder carcinoma的研究論文。該研究通過深度整合大規(guī)模單細(xì)胞及大隊(duì)列轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，揭示了膀胱癌譜系可塑性演進(jìn)中全新的“早期重塑”致癌模式：即發(fā)現(xiàn)了一種以TPX2高表達(dá)為特征的中間過渡態(tài)細(xì)胞群，它們?cè)谖传@取典型神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物之前，卻已展現(xiàn)出極高的譜系可塑性與異常的細(xì)胞周期進(jìn)展，并能夠主動(dòng)占據(jù)抑制性生態(tài)位，誘導(dǎo) CD8+ T 細(xì)胞發(fā)生耗竭。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了耐藥與免疫逃逸的早期根源，更為全新治療策略的提出提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)：在臨床前模型中，“CDK4/6抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷”展現(xiàn)出強(qiáng)效的抗腫瘤協(xié)同作用，為破解高塑性膀胱癌及 NEBC 患者的耐藥困境指明了方向。

腫瘤的跨譜系轉(zhuǎn)分化一直是導(dǎo)致臨床耐藥的棘手難題。為了徹底解析尿路上皮癌向神經(jīng)內(nèi)分泌膀胱癌（NEBC）演變的底層機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)整合了海量的大隊(duì)列膀胱癌 Bulk 轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)與超 26 萬個(gè)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)（含 64,756 個(gè)自建數(shù)據(jù)及 201,720 個(gè)公共數(shù)據(jù)），構(gòu)建了高分辨率的膀胱癌分子特征圖譜。隨后，這些分子層面的核心發(fā)現(xiàn)，在涵蓋 200 余例樣本的多中心臨床組織切片中，通過多重免疫熒光技術(shù)得到了精準(zhǔn)的空間驗(yàn)證。借此，該工作系統(tǒng)地描繪了腫瘤在跨譜系轉(zhuǎn)變過程中的動(dòng)態(tài)演化軌跡及其免疫微環(huán)境的重塑規(guī)律。

沿著這條演化軌跡，研究人員發(fā)現(xiàn)了一群 TPX2 高表達(dá)為特征的高塑性中間態(tài)細(xì)胞亞群。值得注意的是，在尚未獲得經(jīng)典神經(jīng)內(nèi)分泌表型標(biāo)志物的前期階段，該亞群已展現(xiàn)出關(guān)鍵的致病效應(yīng)：一方面，其通過打破 G1/S 期細(xì)胞周期檢查點(diǎn)穩(wěn)態(tài)以驅(qū)動(dòng)異常增殖。另一方面，該亞群通過復(fù)雜的空間互作網(wǎng)絡(luò)在局部構(gòu)建免疫抑制性生態(tài)位，誘導(dǎo)腫瘤浸潤 CD8+ T 細(xì)胞向功能耗竭表型演進(jìn)。這種發(fā)生于譜系轉(zhuǎn)化早期的主動(dòng)性免疫微環(huán)境重塑，與患者的不良臨床預(yù)后密切相關(guān)。

基于對(duì)這一過渡態(tài)細(xì)胞致病機(jī)制的精準(zhǔn)破譯，研究團(tuán)隊(duì)提出并驗(yàn)證了全新的臨床轉(zhuǎn)化方案。借助患者來源類器官（PDO）及人源腫瘤異種移植（PDX）模型，研究在臨床前治療水平證實(shí)：CDK4/6 抑制劑（Palbociclib）與免疫檢查點(diǎn)阻斷（αPD-1）的聯(lián)合使用，不僅能清除這群高塑性過渡態(tài)細(xì)胞，對(duì)已完全轉(zhuǎn)化的終末期的 NEBC 細(xì)胞同樣展現(xiàn)出強(qiáng)效的抗腫瘤作用。該研究不僅在多維尺度上清晰界定了膀胱癌譜系重編程的半途狀態(tài)，突破了“免疫抑制僅是分化終末期被動(dòng)產(chǎn)物”的認(rèn)知局限，證明了免疫逃逸在轉(zhuǎn)分化極早期即被主動(dòng)觸發(fā)，更為 NEBC 及 TPX2 高表達(dá)患者開辟了極具潛力的聯(lián)合干預(yù)新路徑。

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院陳旭研究員、張強(qiáng)副研究員，昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院王海峰教授為本文的共同通訊作者，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院博士生陳澤華、助理研究員彭圣萌、碩士生林釋智和昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院付什副教授為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00129-1

制版人：十一

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