4月8日，國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Nature在線發(fā)表了正序生物與廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、上?？萍即髮W(xué)、復(fù)旦大學(xué)、上海臨床研究中心的合作臨床研究成果“Clinical application of base editing for treating β-thalassaemia”。該研究介紹了利用變形式堿基編輯器tBE（transformer Base Editor）開發(fā)的堿基編輯藥物CS-101注射液治療β-地中海貧血患者的IIT臨床試驗(yàn)結(jié)果，5名β-地貧患者在接受治療后，造血功能快速重建，總血紅蛋白和HbF水平迅速提升且持續(xù)高水平表達(dá)，迅速擺脫輸血依賴。

CS-101注射液于2023年10月開展了首位患者的臨床治療，為全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的體外堿基編輯藥物，截至目前，首位接受治療的患者已持續(xù)擺脫輸血依賴超28個(gè)月，是目前全球首個(gè)且唯一在治療后有兩年以上長期觀察數(shù)據(jù)的堿基編輯藥物。此次CS-101注射液的臨床數(shù)據(jù)在國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Nature發(fā)表，是首個(gè)發(fā)表在正刊的中國基因編輯藥物管線臨床結(jié)果，也是中國地貧領(lǐng)域的臨床研究結(jié)果首次在正刊發(fā)表。審稿人評(píng)價(jià)CS-101注射液的療效和安全性為體外編輯造血干細(xì)胞治療β-地中海貧血設(shè)定了“新高水位”（new high-water mark）。

來源：Nature

β-地中海貧血是由于β-珠蛋白基因缺陷導(dǎo)致β-珠蛋白肽鏈合成障礙所致的遺傳性溶血性疾病，是一種常見的單基因遺傳病，每年在全球范圍內(nèi)影響超過40,000名新生兒。輸血依賴型β-地中海貧血（transfusion-dependent β-thalassemia，TDT）患者需要終身輸血才能維持生命。目前，TDT的傳統(tǒng)治療手段為定期輸血，可能會(huì)面臨血源緊張、血制品供應(yīng)不穩(wěn)定等血源問題而中斷輸血，為避免發(fā)生鐵過載導(dǎo)致的器官損傷甚至衰竭還需配合祛鐵治療。另一種潛在的治愈性療法為異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation），但由于該療法所用的造血干細(xì)胞來自其他健康成人/兒童，依賴配型，存在配型成功率低、移植物排斥、移植物抗宿主病以及移植相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)等，其廣泛應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

近年來，隨著基因編輯技術(shù)的快速發(fā)展，研究者們正在積極探索利用基因編輯工具治愈β-地中海貧血等遺傳性疾病的可能。其中一種治療策略是通過基因編輯技術(shù)重新激活γ-珠蛋白的表達(dá)，以提升胎兒血紅蛋白（HbF）水平，使總血紅蛋白濃度達(dá)到健康人水平，從而實(shí)現(xiàn)長期有效地?cái)[脫輸血依賴。臨床前研究表明，分子剪刀型基因編輯工具CRISPR–Cas9核酸酶在靶向編輯過程中會(huì)造成DNA雙鏈斷裂（DSB），觸發(fā)干細(xì)胞中的p53通路激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡，還可能帶來染色體大片段缺失、易位等風(fēng)險(xiǎn)。相比而言，堿基編輯技術(shù)由于在不產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂的情況下即可實(shí)現(xiàn)靶向堿基轉(zhuǎn)換，可以有效避免與DSB相關(guān)的細(xì)胞毒性和染色體異常等風(fēng)險(xiǎn)。

此前，研究團(tuán)隊(duì)利用上?？萍即髮W(xué)自主開發(fā)的高精準(zhǔn)變形式堿基編輯器tBE（Wang et al.,Nat Cell Biol, 2021）對(duì)來自健康供者和β-地貧患者的造血干細(xì)胞進(jìn)行編輯，對(duì)比基于Cas9核酸酶的編輯方法，tBE靶向編輯HBG1/2啟動(dòng)子所激活的γ-珠蛋白表達(dá)水平，顯著高于Cas9核酸酶靶向BCL11A紅系增強(qiáng)子策略，同時(shí)細(xì)胞毒性的水平更低（Han et al.,Cell Stem Cell, 2023）。

在本研究中，聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估了基于tBE開發(fā)的堿基編輯療法——一種基于體外編輯針對(duì)β-地貧的自體造血干細(xì)胞療法——CS-101注射液的安全性和有效性，并將其推進(jìn)至IIT臨床試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov 編號(hào): NCT06024876）。

本研究共納入5名輸血依賴型β-地中海貧血受試者，3例為β?/β?或β?/β?樣基因型，2例為β?/β?基因型。所有患者均接受了1次動(dòng)員和單采流程。

截至2025年11月17日，接受治療的5例TDT患者均成功實(shí)現(xiàn)中性粒細(xì)胞和血小板植入，中性粒細(xì)胞和血小板植入的中位時(shí)間分別為16天（范圍14–19天）和25天（范圍13–50天）。所有患者均在治療后1個(gè)月內(nèi)（平均值16天）擺脫輸血依賴；胎兒血紅蛋白（HbF）和總血紅蛋白水平顯著升高并保持長期穩(wěn)定；治療后3個(gè)月，HbF濃度平均為11.5±0.9g/dL，總血紅蛋白濃度平均為12.4±1.0g/dL；治療后15個(gè)月，HbF濃度平均為12.9±1.6g/dL，總血紅蛋白濃度平均為13.4±1.8g/dL。5例患者的中位隨訪時(shí)間為23個(gè)月，并均已完成至少15個(gè)月隨訪，且所有患者連續(xù)擺脫輸血依賴超過12個(gè)月（圖1）。隨訪期間，編輯效率在外周血和骨髓中保持穩(wěn)定，未檢測到脫靶編輯，未出現(xiàn)產(chǎn)品相關(guān)的不良事件。

圖1 | 臨床結(jié)果。

a，CS-101輸注后紅細(xì)胞輸注事件的發(fā)生情況。移植后的所有紅細(xì)胞輸注均根據(jù)研究方案進(jìn)行。洗脫期指末次紅細(xì)胞輸注后的60天。

b，研究參與者總血紅蛋白和HbF平均濃度隨時(shí)間的變化?；€水平在研究入組時(shí)（第0個(gè)月）測定。

c，研究參與者F細(xì)胞平均百分比隨時(shí)間的變化。F細(xì)胞基線百分比在研究入組時(shí)（第0個(gè)月）測定。

在b和c中，數(shù)據(jù)為均值±標(biāo)準(zhǔn)差；每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的患者數(shù)量已標(biāo)出。(來源：Nature)

臨床數(shù)據(jù)表明，相較于其他基于CRISPR分子剪刀型基因編輯技術(shù)的β-地貧療法，CS-101可快速激活HbF的生成，在更短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)中性粒細(xì)胞和血小板的植入，使患者迅速完成造血重建，更快達(dá)到健康人血紅蛋白水平，更早擺脫輸血依賴，這將減少患者住院時(shí)間及醫(yī)療資源占用。同時(shí)，CS-101能夠誘導(dǎo)更高水平的HbF表達(dá)，顯示出更佳的治療效果。此外，tBE不會(huì)引發(fā)患者基因組DNA大片段缺失、染色體突變、脫靶突變等風(fēng)險(xiǎn)，顯示出了更好的有效性和安全性。

綜上，該研究證明了基于tBE開發(fā)的堿基編輯療法CS-101注射液展現(xiàn)了出色的療效、安全性及持久性，效果優(yōu)于其他基因治療產(chǎn)品，具有顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值。CS-101注射液作為全球首個(gè)且唯一在治療后有兩年以上長期觀察數(shù)據(jù)的堿基編輯藥物，具有成為治療β-血紅蛋白病全球Best-in-Class基因編輯藥物的潛力。

正序生物正全力加速推進(jìn)CS-101注射液的IND臨床試驗(yàn)和上市進(jìn)程。截至目前，CS-101已成功治愈近二十位海內(nèi)外β-地中海貧血和鐮刀型細(xì)胞貧血病患者，所有接受治療的患者100%治愈，迅速擺脫輸血依賴并長期維持血紅蛋白高水平表達(dá)。

正序生物創(chuàng)始人、上?？萍即髮W(xué)生命學(xué)院基因編輯中心主任陳佳教授表示：“基于上述長期研究積累研發(fā)的CS-101注射液，其臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)的安全性與有效性數(shù)據(jù)，與前期臨床前研究結(jié)果高度吻合，完整實(shí)現(xiàn)了“基礎(chǔ)研究 — 技術(shù)開發(fā) — 臨床應(yīng)用” 的創(chuàng)新轉(zhuǎn)化鏈條，為堿基編輯技術(shù)在血液系統(tǒng)疾病中的臨床轉(zhuǎn)化提供了可靠的理論依據(jù)與技術(shù)支撐。后續(xù)，期待CS-101注射液能夠早日獲批上市，沖擊全球首個(gè)堿基編輯上市藥物，幫助全球β-血紅蛋白病患者及家庭?！?/p>

正序生物CEO牟曉盾博士表示：“正序生物一直致力于將最安全且高效的突破性變形式堿基編輯技術(shù)（tBE）轉(zhuǎn)化為具有臨床治療效果的全球新（FIC）藥物，我們對(duì)于CS-101展現(xiàn)的全球最佳（BIC）的卓越療效感到無比振奮，將加速推動(dòng)全球首款堿基編輯藥物的上市。同時(shí)，我們將進(jìn)入并全面覆蓋心血管和代謝等重大慢性疾病領(lǐng)域，在已獲得臨床進(jìn)展的APOC3等靶點(diǎn)的基礎(chǔ)上，以科技創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)臨床突破，為全球患者帶來更持久、更可及的治療希望?！?/p>

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