吃「必妥維」出現(xiàn)耐藥，一個(gè)30歲男性患者的教訓(xùn)

不知道有多少人吃必妥維，但有這么一個(gè)奇怪的病例分享給大家，希望可以引起大家警覺(jué)。話不多說(shuō)，讓我們開(kāi)始吧。

咱們都知道，必妥維（比克替拉韋/恩曲他濱/丙酚替諾福韋，也就是BIC/FTC/TAF）現(xiàn)在基本上是HIV治療的一線明星藥了。

它里面的BIC屬于第二代整合酶抑制劑，耐藥門(mén)檻相當(dāng)高。臨床試驗(yàn)里，初治患者用了它，基本沒(méi)出現(xiàn)過(guò)整合酶耐藥的情況[6,7,13]。真實(shí)世界數(shù)據(jù)更夸張——哪怕有些人吃藥不太規(guī)律，或者之前就有耐藥突變，都很少出問(wèn)題[13]。

但2024年《Cureus》上報(bào)道的這個(gè)30歲順性別男性，偏偏就成了那個(gè)"例外"。

他是2021年9月確診的，基線病毒載量接近180萬(wàn)，CD4 335。當(dāng)時(shí)做了耐藥檢測(cè)，NRTI、NNRTI、PI這幾類老藥都沒(méi)發(fā)現(xiàn)耐藥，只是沒(méi)查整合酶耐藥（畢竟那時(shí)候還沒(méi)開(kāi)始用整合酶抑制劑呢）。然后開(kāi)始吃必妥維，依從性很好，病毒載量也一直壓著測(cè)不到——中間2023年7月倒是停過(guò)一個(gè)月藥，但恢復(fù)后很快又壓下去了。

真正的轉(zhuǎn)折點(diǎn)在2024年7月。

他突然全身不舒服、淋巴結(jié)腫大，還出現(xiàn)了雙側(cè)聽(tīng)力下降。一查，病毒載量飆到16萬(wàn)以上，CD4掉到328。醫(yī)生一開(kāi)始也懵：這人之前病毒控制得挺好，吃藥也規(guī)律，怎么會(huì)突然反彈？

做了基因型耐藥檢測(cè)（GenoSure Prime）后，答案出來(lái)了：R263K和D67N突變。

這里得稍微解釋一下這兩個(gè)突變是啥意思。

R263K是整合酶抑制劑相關(guān)的一個(gè)突變，會(huì)讓病毒對(duì)BIC、多替拉韋（DTG）、卡博特韋（CAB-LA）這些藥的敏感性下降大概2倍。但它有個(gè)特點(diǎn)——會(huì)抑制拉替拉韋（RAL）耐藥的發(fā)展[12]。也就是說(shuō)，如果只有這一個(gè)突變，RAL反而可能成為挽救治療的選擇。這個(gè)突變以前在DTG治療失敗的患者身上見(jiàn)過(guò)，通常發(fā)生在依從性不好或者藥物相互作用的情況下[8-10]。但在一個(gè)依從性良好的初治患者身上出現(xiàn)，確實(shí)挺罕見(jiàn)的。理論上不能完全排除二次感染耐藥毒株的可能性，雖然文獻(xiàn)里這種情況也不多[17]。

有意思的是，R263K在體外實(shí)驗(yàn)里會(huì)降低病毒的復(fù)制能力和整合酶效率[11]，如果再加上M184I/V突變，病毒就更"弱"了[11]。這種適應(yīng)性代價(jià)，某種程度上限制了它在人群中的傳播。

另一個(gè)突變D67N屬于胸苷類似物突變（TAM），歷史上跟齊多夫定、司他夫定這些老藥有關(guān)，會(huì)降低對(duì)大多數(shù)NRTI的敏感性[18]。單獨(dú)一個(gè)D67N問(wèn)題不大，但如果跟其他TAM突變（M41L、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E）湊在一起，就比較麻煩。特別是當(dāng)有3個(gè)或以上TAM突變，而且包括M41L或L210W時(shí)，還可能產(chǎn)生對(duì)替諾福韋（TDF）的交叉耐藥[19]。

關(guān)鍵來(lái)了：這個(gè)患者從來(lái)沒(méi)用過(guò)胸苷類似物，卻檢出了D67D/N混合突變。這可能是在TDF（替諾福韋）壓力下新出現(xiàn)的突變，也可能是極其罕見(jiàn)的潛伏原發(fā)性耐藥。

基因型檢測(cè)顯示，NRTI和INSTI位點(diǎn)都是野生型+突變型混合毒株，這更符合繼發(fā)性耐藥的特點(diǎn)，而不是二次感染——當(dāng)然，后者也不能100%排除。

順便提一句，這位患者當(dāng)時(shí)還查出了梅毒RPR滴度1:128，直腸淋球菌陽(yáng)性。結(jié)合高滴度梅毒和雙側(cè)聽(tīng)力下降，確診為神經(jīng)性梅毒（耳梅毒），用頭孢曲松治療了14天，聽(tīng)力才恢復(fù)。

最后的治療方案調(diào)整也挺有意思：從必妥維換成了Complera（恩曲他濱/利匹韋林/丙酚替諾福韋，F(xiàn)TC/RPV/TAF），用第二代NNRTI利匹韋林替代了整合酶抑制劑。一個(gè)月后，病毒載量重新被壓下去了。

這個(gè)病例告訴我們什么？

說(shuō)實(shí)話，挺讓人警醒的。必妥維的耐藥門(mén)檻確實(shí)高，但"高"不等于"絕對(duì)"。R263K突變即使在依從性良好的情況下也可能出現(xiàn)——雖然極其罕見(jiàn)，但它確實(shí)發(fā)生了。這也提醒我們，哪怕用著高耐藥屏障的方案，定期監(jiān)測(cè)病毒載量、一旦出現(xiàn)病毒學(xué)失敗及時(shí)做耐藥檢測(cè)、根據(jù)結(jié)果個(gè)體化調(diào)整方案，這些基本功還是不能丟。

對(duì)了，這個(gè)患者治療期間還合并了神經(jīng)梅毒和淋球菌感染，免疫狀態(tài)可能也受到了影響。雖然原文沒(méi)明確說(shuō)這就是耐藥的原因，但多重感染確實(shí)可能讓事情變得更復(fù)雜。

總之，醫(yī)學(xué)里沒(méi)有"絕對(duì)安全"這回事，只有"相對(duì)更安全"。這個(gè)病例就像給臨床醫(yī)生敲了個(gè)小警鐘：即使是耐藥屏障高的藥，也得保持警惕。

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