撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，科學(xué)家們一直夢想能擁有一個(gè)“虛擬細(xì)胞”（Virtual Cell）——一個(gè)可以像計(jì)算機(jī)模擬天氣一樣，精準(zhǔn)模擬真實(shí)細(xì)胞狀態(tài)、并能預(yù)測細(xì)胞在藥物或基因擾動(dòng)下如何反應(yīng)的數(shù)字模型。如今，這個(gè)夢想正被人工智能（AI）推向現(xiàn)實(shí)。

對(duì)細(xì)胞狀態(tài)進(jìn)行建模并預(yù)測其對(duì)干擾的反應(yīng)，是計(jì)算生物學(xué)和虛擬細(xì)胞開發(fā)中的核心挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)基礎(chǔ)模型提供了強(qiáng)大的靜態(tài)表示，但它們并未明確地對(duì)細(xì)胞狀態(tài)的分布進(jìn)行建模以用于生成模擬。

近日，阿里達(dá)摩院的研究團(tuán)隊(duì)在預(yù)印本平臺(tái) arXiv 上發(fā)布了題為：Lingshu-Cell: A generative cellular world model for transcriptome modeling toward virtual cells 的研究論文。

該研究發(fā)布了生成式細(xì)胞世界模型——靈樞細(xì)胞（Lingshu-Cell），該模型能夠以前所未有的精度模擬細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組狀態(tài)，并預(yù)測細(xì)胞在面對(duì)遺傳改變（例如基因擾動(dòng)）或外界刺激（例如細(xì)胞因子藥物）時(shí)的整體反應(yīng)，為藥物研發(fā)、疾病機(jī)制研究和個(gè)性化醫(yī)療打開了新大門。這項(xiàng)工作突破了靜態(tài)表征學(xué)習(xí)，朝著細(xì)胞狀態(tài)分布和擾動(dòng)響應(yīng)的生成式建模邁進(jìn)了一步，向虛擬細(xì)胞邁進(jìn)了重要一步。

靈樞細(xì)胞的亮點(diǎn)——

• 提出了一種基于掩碼離散擴(kuò)散框架的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)生成式細(xì)胞世界模型。

• 可直接在與單細(xì)胞 RNA 測序數(shù)據(jù)的稀疏性和非連續(xù)性相兼容的離散標(biāo)記空間中對(duì)約 18000 個(gè)基因進(jìn)行全轉(zhuǎn)錄組建模，無需事先選擇基因。

• 在不同組織和物種中能夠準(zhǔn)確捕捉細(xì)胞狀態(tài)分布、標(biāo)記基因表達(dá)模式和細(xì)胞亞型比例。

• 在預(yù)測基因和細(xì)胞因子擾動(dòng)下的細(xì)胞反應(yīng)方面也表現(xiàn)出色。

從“拍照存檔”到“動(dòng)態(tài)模擬”：單細(xì)胞研究的范式轉(zhuǎn)變

過去十年，單細(xì)胞 RNA 測序技術(shù)讓我們能夠以前所未有的分辨率窺見生命的基本單元——細(xì)胞內(nèi)部的基因活動(dòng)圖譜。然而，現(xiàn)有的分析方法大多停留在“拍照存檔”和分類描述的階段，缺乏預(yù)測和動(dòng)態(tài)模擬的能力。

傳統(tǒng)的 AI 模型，例如 scGPT、Geneformer 等，雖然能學(xué)習(xí)細(xì)胞的靜態(tài)特征，但無法生成新的、逼真的細(xì)胞狀態(tài)，更難以預(yù)測“如果對(duì)細(xì)胞進(jìn)行某種操作，它會(huì)變成什么樣”。而一些生成模型，又受限于其連續(xù)數(shù)據(jù)的假設(shè)，與單細(xì)胞數(shù)據(jù)本身稀疏、離散的特性不匹配，效果大打折扣。

該研究推出的靈樞細(xì)胞（Lingshu-Cell）的核心突破，在于它找到了一條更貼合生物學(xué)數(shù)據(jù)本質(zhì)的技術(shù)路徑。靈樞細(xì)胞是一種用于細(xì)胞狀態(tài)全轉(zhuǎn)錄組生成建模的掩碼離散擴(kuò)散模型。其通過通過離散基因表達(dá)詞元的掩碼和預(yù)測目標(biāo)進(jìn)行訓(xùn)練。這種設(shè)計(jì)能夠?qū)崿F(xiàn)全轉(zhuǎn)錄組譜的非自回歸雙向優(yōu)化，同時(shí)與單細(xì)胞 RNA 測序數(shù)據(jù)的稀疏性和非序列性相兼容。

技術(shù)核心：掩碼離散擴(kuò)散模型

就像教 AI 玩一個(gè)“基因填空”游戲，研究團(tuán)隊(duì)將單個(gè)細(xì)胞中約 1.8 萬個(gè)基因的表達(dá)量（活躍程度）轉(zhuǎn)換成離散的“詞元”（Token）。然后，隨機(jī)遮蓋（掩碼）其中一部分基因，讓 AI 模型根據(jù)上下文去預(yù)測被遮蓋基因應(yīng)有的表達(dá)水平。通過海量數(shù)據(jù)的訓(xùn)練，模型逐漸學(xué)會(huì)了細(xì)胞內(nèi)部復(fù)雜的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和表達(dá)規(guī)律。

這種“掩碼離散擴(kuò)散模型”（masked discrete diffusion model）架構(gòu)，完美契合了單細(xì)胞數(shù)據(jù)沒有固定順序、高度稀疏的特點(diǎn)。它無需事先篩選“重要基因”，而是直接在全轉(zhuǎn)錄組層面進(jìn)行建模，從而能更完整、更真實(shí)地捕捉細(xì)胞的異質(zhì)性。

靈樞細(xì)胞框架概述

兩大核心能力：創(chuàng)造與預(yù)測

1、高保真“創(chuàng)造”虛擬細(xì)胞

研究團(tuán)隊(duì)在涵蓋人類 8 種組織（包括大腦皮層、心臟、肺）和 4 個(gè)其他物種（小鼠、獼猴、斑馬魚、果蠅）的海量數(shù)據(jù)上測試了靈樞模型。結(jié)果表明，靈樞模型生成的虛擬細(xì)胞，不僅在整體基因表達(dá)分布上與真實(shí)細(xì)胞高度一致，還能精確復(fù)現(xiàn)不同細(xì)胞類型特有的“標(biāo)記基因”表達(dá)模式，以及各種細(xì)胞亞型的比例。這意味著 AI 模型已經(jīng)學(xué)會(huì)了生命在不同組織和物種中“設(shè)計(jì)”細(xì)胞的基本法則。

2、精準(zhǔn)預(yù)測細(xì)胞“應(yīng)激反應(yīng)”

更令人興奮的是它的預(yù)測能力。研究團(tuán)隊(duì)將細(xì)胞類型和擾動(dòng)信息（例如要敲除的基因、或要添加的細(xì)胞因子）作為條件輸入模型，靈樞細(xì)胞便能預(yù)測出細(xì)胞在擾動(dòng)后的全轉(zhuǎn)錄組表達(dá)變化。

在“虛擬細(xì)胞挑戰(zhàn)賽”的基因擾動(dòng)基準(zhǔn)測試中，靈樞細(xì)胞在 25 支頂尖團(tuán)隊(duì)中取得了最佳綜合排名，尤其在預(yù)測表達(dá)變化的絕對(duì)誤差和相關(guān)性上表現(xiàn)最優(yōu)。

在預(yù)測細(xì)胞因子對(duì)免疫細(xì)胞的影響時(shí)，靈樞細(xì)胞同樣表現(xiàn)卓越，它能準(zhǔn)確預(yù)測不同供體的外周血單核細(xì)胞在 90 種不同細(xì)胞因子刺激下的反應(yīng)，為理解免疫應(yīng)答和個(gè)人化用藥提供了強(qiáng)大工具。

靈樞細(xì)胞準(zhǔn)確預(yù)測細(xì)胞系對(duì)基因擾動(dòng)的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組反應(yīng)

靈樞細(xì)胞準(zhǔn)確預(yù)測外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）對(duì)細(xì)胞因子干擾的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組反應(yīng)

邁向“虛擬細(xì)胞”時(shí)代：無限的應(yīng)用想象

靈樞細(xì)胞的成功，標(biāo)志著單細(xì)胞生物學(xué)從“靜態(tài)圖譜”邁向“動(dòng)態(tài)模擬”的關(guān)鍵一步。它作為一個(gè)統(tǒng)一的細(xì)胞世界模型，為未來的生物醫(yī)學(xué)研究帶來了革命性的可能性：

• 加速藥物發(fā)現(xiàn)：在計(jì)算機(jī)中大規(guī)模、低成本地模擬藥物對(duì)各類細(xì)胞的影響，快速篩選候選藥物，降低實(shí)驗(yàn)成本和失敗率。

• 揭示疾病機(jī)制：模擬疾病狀態(tài)下細(xì)胞的異常變化，或預(yù)測基因突變導(dǎo)致的后果，從而深入理解癌癥、自身免疫病等復(fù)雜疾病的根源。

• 個(gè)性化醫(yī)療：結(jié)合個(gè)人的細(xì)胞數(shù)據(jù)，預(yù)測其對(duì)特定治療方案的反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)真正的精準(zhǔn)醫(yī)療。

“靈樞”一詞，源自中醫(yī)經(jīng)典《黃帝內(nèi)經(jīng)》，意指生命活動(dòng)的關(guān)鍵與樞紐。達(dá)摩院以此命名，寓意其模型旨在捕捉細(xì)胞生命活動(dòng)的核心規(guī)律。靈樞細(xì)胞不僅是 AI 在計(jì)算生物學(xué)領(lǐng)域的一次技術(shù)勝利，更是我們向理解生命復(fù)雜性、并最終駕馭它來改善人類健康邁出的堅(jiān)實(shí)一步，也標(biāo)志著虛擬細(xì)胞的時(shí)代正在到來。

論文鏈接：

https://arxiv.org/abs/2603.25240