撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

過繼自然殺傷（NK）細胞療法，是癌癥免疫治療領域中迅速發(fā)展的前沿方向。與 T 細胞不同，NK 細胞通過整合來自表面受體的激活和抑制信號來介導腫瘤識別和細胞毒性作用，其功能獨立于抗原呈遞和主要組織相容性復合體（MHC）的表達。

盡管 NK 細胞療法在急性髓系白血病等血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床試驗中已顯示出令人鼓舞的結果，但其對占據(jù)癌癥絕大多數(shù)的實體瘤的療效仍有限。這一不足主要歸因于實體瘤腫瘤微環(huán)境（TME）中多種免疫逃逸機制，尤其是腫瘤細胞中上調(diào)的 NK 細胞抑制性配體和豐富的免疫抑制性細胞因子。

2026 年 4 月 9 日，中山大學附屬第三醫(yī)院李明強研究員、陶玉研究員、張琪教授及北京化工大學梁瑞政教授作為共同通訊作者，在 Cell 子刊Cell Biomaterials上發(fā)表了題為：Fusogenic liposome-engineered natural killer cells for solid tumor therapy 的研究論文。

該研究利用融合性脂質(zhì)體（Flip）在一步內(nèi)同時改造 NK 細胞的表面和細胞質(zhì)，F(xiàn)lip 將 苯硼酸（PBA）遞送至 NK 細胞表面（掩蔽腫瘤唾液酸，恢復 NK 細胞的識別和細胞毒作用），同時將 galunisertib 遞送至 NK 細胞的細胞質(zhì)中（阻斷 TGF-β 信號轉(zhuǎn)導，在腫瘤中保持 NK 細胞活化狀態(tài)），在臨床前模型中，這種多功能的工程化 NK 細胞不僅更有效地消除了實體瘤，還促進了適應性 T 細胞反應，表明其具有更廣泛的免疫激活作用。這項研究為用于實體瘤和其他復雜疾病微環(huán)境的下一代過繼細胞免疫療法指明了方向。

過繼自然殺傷（NK）細胞療法常常受到實體瘤腫瘤微環(huán)境（TME）中的多種免疫抵抗機制的阻礙，因此，需要開發(fā)多功能的 NK 細胞。

在這項最新研究中，研究團隊提出一種融合性脂質(zhì)體（Fusogenic Liposome，F(xiàn)lip）工程化的自然殺傷（Flip/NK）細胞，以應對這些實體瘤中的免疫抑制性微環(huán)境的挑戰(zhàn)。

通過與自然殺傷（NK）細胞膜融合，F(xiàn)lip 將轉(zhuǎn)化生長因子 β 受體 I（TGF-βRI）抑制劑 galunisertib（GST）遞送至 NK 細胞質(zhì)中，同時將苯硼酸（PBA）修飾的脂質(zhì)錨定在 NK 細胞表面。進入細胞質(zhì)中的 GST 能夠有效抑制細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）信號通路，從而增強自然殺傷（NK）細胞對腫瘤微環(huán)境中 TGF-β 誘導的免疫抑制的抵抗能力。與此同時，在表面結合的 PBA 靶向腫瘤相關唾液酸，增強 NK 細胞的識別能力，并減輕抑制信號。

當回輸?shù)叫∈篌w內(nèi)時，F(xiàn)lip/NK 細胞能夠有效抑制 SNU449、HepG2-Luc 和 4T1-Luc 腫瘤的生長，甚至激活 T 細胞免疫，產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果。

總的來說，該研究開發(fā)的“Flip/NK”策略為個性化和多功能 NK 細胞工程以增強針對實體瘤的過繼細胞免疫療法提供了有前景的新方法。

此外，F(xiàn)lip 方法具有模塊化特性，可通過不同的靶向配體或有效載荷進行定制，以匹配患者的腫瘤特征，這為個性化和多重細胞療法提供了一種新策略。通過克服多個免疫抑制障礙，這項工作為實體瘤及其他復雜疾病微環(huán)境的下一代過繼細胞免疫療法指明了方向。

該研究的亮點：

• 融合性脂質(zhì)體（Flip）可在一步內(nèi)同時改造 NK 細胞的表面和細胞質(zhì)；

• Flip 將 PBA 遞送至 NK 細胞表面，并將 galunisertib 遞送至其細胞質(zhì)中；

• 表面修飾的 PBA 掩蔽了腫瘤唾液酸，恢復 NK 細胞的識別和細胞毒作用；

• 細胞質(zhì)中的 galunisertib 可阻斷 TGF-β 信號轉(zhuǎn)導，從而在腫瘤中保持 NK 細胞活化狀態(tài)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(26)00104-2