膿毒癥是一種由感染引發(fā)的致命性全身炎癥反應(yīng)綜合征，常導(dǎo)致多器官功能衰竭。其中，心肌功能障礙是加重患者死亡的關(guān)鍵因素之一。盡管已知線粒體損傷和活性氧過度產(chǎn)生在膿毒癥中扮演重要角色，但心臟損傷信號(hào)如何從細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散至全身、形成惡性循環(huán)，此前一直缺乏清晰的分子機(jī)制解釋。這一問題長(zhǎng)期困擾著重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

2026年4月6日，PNAS雜志發(fā)表了重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院段晨陽(yáng)和陸軍軍醫(yī)大學(xué)劉良明團(tuán)隊(duì)題為《Microvesicle release drives cycles of mitophagy flux disruption and inflammatory amplification in sepsis-induced myocardial dysfunction》的研究。該研究通過動(dòng)物模型和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，首次揭示了DRP1介導(dǎo)的線粒體分裂與微囊泡釋放如何形成兩個(gè)相互交織的惡性循環(huán)，從而推動(dòng)膿毒癥心肌損傷的惡化。

研究人員首先在膿毒癥小鼠心肌組織中發(fā)現(xiàn)，線粒體分裂蛋白DRP1發(fā)生顯著向線粒體轉(zhuǎn)位，伴隨絲氨酸616位點(diǎn)磷酸化和SUMO化修飾增強(qiáng)。線粒體形態(tài)從正常的長(zhǎng)條形變?yōu)榍蛐危�粒體嵴結(jié)構(gòu)出現(xiàn)空泡化和絮狀變。使用DRP1抑制劑Mdivi-1可明顯改善線粒體超微結(jié)構(gòu)，并降低心肌組織和細(xì)胞內(nèi)的活性氧水平。超聲心動(dòng)圖顯示，Mdivi-1治療后小鼠左心室收縮和舒張功能均得到恢復(fù)，心肌應(yīng)變參數(shù)趨于正常。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DRP1驅(qū)動(dòng)的活性氧積累會(huì)激活RIP1/RIP3信號(hào)通路，導(dǎo)致線粒體自噬流障礙。在膿毒癥心肌組織中，自噬接頭蛋白p62異常積累于線粒體周圍，自噬體與溶酶體的融合能力下降。使用活性氧清除劑NAC或RIP1抑制劑Nec-1后，LC3-II/I比值和游離p62水平恢復(fù)正常。高分辨SIM顯微鏡證實(shí)，這些干預(yù)措施能夠恢復(fù)線粒體膜電位、提高基礎(chǔ)耗氧率和最大呼吸容量，從而保護(hù)線粒體功能。

令人意外的是，盡管線粒體自噬受阻，細(xì)胞內(nèi)并未出現(xiàn)p62聚集體的堆積。電子顯微鏡和納米顆粒追蹤分析發(fā)現(xiàn)，膿毒癥心肌組織釋放出大量直徑50-500納米的單層微囊泡，這些囊泡攜帶CD9、CD63、CD81等標(biāo)志物，并且p62與CD63顯著共定位。使用Mdivi-1、NAC或Nec-1均可減少微囊泡中p62的含量，表明未降解的p62自噬體被封裝進(jìn)微囊泡并分泌到細(xì)胞外。

這些源自受損心肌細(xì)胞的微囊泡具有強(qiáng)大的促炎能力。當(dāng)用膿毒癥小鼠來(lái)源的微囊泡處理正常心肌細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞上清中腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-6水平顯著升高。同時(shí)，微囊泡處理激活了RIP1/RIP3通路，再次阻斷線粒體自噬流。而使用Nec-1可部分恢復(fù)自噬功能并降低炎癥因子分泌。在活體層面，注射Nec-1同樣減輕了心肌組織中的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，改善了心臟收縮功能。

研究人員進(jìn)一步解析了微囊泡的內(nèi)容物。流式細(xì)胞術(shù)和定量PCR顯示，膿毒癥細(xì)胞釋放的微囊泡中約50%含有心磷脂（線粒體內(nèi)膜特異性標(biāo)志物），同時(shí)攜帶線粒體DNA、基質(zhì)蛋白Aco2和內(nèi)幕蛋白COX IV。超高分辨率ONI成像清晰捕捉到CD63標(biāo)記的囊泡內(nèi)部包裹著TFAM（線粒體DNA結(jié)合蛋白）和COX IV陽(yáng)性物質(zhì)�；罴�(xì)胞成像直接觀察到線粒體外膜破裂、內(nèi)膜物質(zhì)和mtDNA擠出并進(jìn)入微囊泡的全過程。

這些攜帶線粒體成分的微囊泡可激活cGAS-STING通路。接受膿毒癥微囊泡處理的心肌細(xì)胞中，TBK1和IRF3磷酸化水平升高，干擾素-β分泌增加。更關(guān)鍵的是，這些微囊泡會(huì)加重二次感染損傷：經(jīng)微囊泡預(yù)處理的心肌細(xì)胞對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的易感性顯著提高。小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，注射膿毒癥來(lái)源微囊泡會(huì)導(dǎo)致心臟、肝臟、腎臟和肺臟出現(xiàn)嚴(yán)重炎癥浸潤(rùn)和組織損傷，細(xì)菌負(fù)荷顯著升高。而使用Nec-1處理后的微囊泡則失去了上述致病能力。

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