撰文｜徐思遠

審閱｜藍賢江

近日，復旦大學基礎醫(yī)學院青年研究員藍賢江課題組在Oncogene上在線發(fā)表題為Dual function of DOT1L suppresses tumor cell-intrinsic immunogenicity in hepatocellular carcinoma的研究長文，揭示了組蛋白甲基轉移酶DOT1L通過抑制轉座子元件的染色質可及性和轉錄，進而抑制腫瘤細胞內在干擾素信號通路的分子機制。該成果不僅為肝癌免疫治療提供了新的潛在靶點，還提出利用DOT1L臨床前抑制劑EPZ-5676聯合PD-L1抗體的靶向治療新策略。

對于許多癌癥，免疫檢查點抑制劑（ ICB ）療法在患者總體 響應 率方面 仍然 非常 有限 。該研究利用靶向表觀遺傳因子的 CRISPR/Cas9 文庫篩選技術，在肝細胞癌（ HCC ）中 創(chuàng)新性的 以 雙 免疫檢查點 PD-L1 和 CD47 作為報告基因，確定 DOT1L 是一種多功能的表觀遺傳因子，其通過雙重機制發(fā)揮抑制腫瘤內在免疫 原性 的作用。

具體 而言 ，研究者利用 CRISPR/Cas9 基因篩選和 RNA-seq 實驗，發(fā)現并確定 DOT1L 缺失會引發(fā)腫瘤細胞內在的免疫反應，并使細胞對 IFNγ 的反應性增強，從而激活 CD47 和 PD-L1 的表達。進一步將 DOT1L 抑制劑 EPZ-5676 與酶活催化位點的挽救實驗相結合，證明了 DOT1L 甲基轉移酶活性對于抑制細胞內在免疫反應至關重要。

在機制上，研究者首先揭示了 DOT1L 的抑制功能。利用 total RNA-seq 、 ChIP -seq ， ATAC-seq 等測序實驗，發(fā)現 DOT1L 缺失導致基因組中逆轉錄元件 TEs 的染色質可及性和轉錄增加；進一步利用 J2 流式細胞術和 dsRNA senor （ MDA5/RIG-1 ）挽救實驗，證明 DOT1L 的缺失會導致免疫原性雙鏈 RNA 的積累，進而引發(fā) I 型干擾素通路；利用 fanChIP 實驗證明 DOT1L 可以直接或間接抑制 TEs 的染色質狀態(tài)和轉錄。另一方面，研究者通過多組學數據整合分析發(fā)現 DOT1L 以 H3K79me2 依賴的方式直接激活 ZEB1 轉錄，從而進一步抑制免疫相關基因的表達，這表明 DOT1L 在人 肝癌 細胞 中 發(fā)揮 雙重 功能 。

在轉化方面，利用 C57BL/6 小鼠模型，證明了 Dot1l 缺失或使用抑制劑 EPZ-5676 會誘導干擾素通路激活使腫瘤浸潤免疫細胞增多，對 ICB 治療更敏感。此外，在免疫系統(tǒng)人源化小鼠腫瘤模型中，僅通過 EPZ-5676 抑制 DOT1L 活性就足以增強抗腫瘤免疫。

最后，研究者整合了多個已發(fā)表的癌細胞系轉錄組測序數據和 TCGA 數據集，發(fā)現 DOT1L 的表達與干擾素特征相關基因呈 顯著 負相關，這表明 DOT1L 可能是多種癌癥類型中的新型腫瘤標志物。

綜上，本研究系統(tǒng)闡明了一條 DOT1L-TEs-dsRNA-IFN 信號通路激活的級聯調控軸，不僅拓展了 DOT1L 穩(wěn)態(tài)調控的理論框架，也為靶向 DOT1L 以提高腫瘤免疫原性并克服免疫治療耐藥性提供了理論依據。

DOT1L 工作模型

本文的第一作者為復旦大學基礎醫(yī)學院已畢業(yè)博士生徐思遠，復旦大學基礎醫(yī)學院的藍賢江研究員和復旦大學附屬中山醫(yī)院蔡加彬副主任醫(yī)師是該論文的通訊作者。本項目研究得到了復旦大學生物醫(yī)學研究員羅敏研究員和藍斐研究員，復旦大學附屬中山醫(yī)院樊嘉院士的大力支持和幫助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41388-026-03744-6

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