在快節(jié)奏的現(xiàn)代生活中，長(zhǎng)期壓力催生的抑郁，早已不是遙遠(yuǎn)的 “心靈感冒”。它讓人們社交退縮、情緒低落，甚至陷入無盡的自我折磨。而中國(guó)藥科大學(xué)阿基業(yè)、王廣基、謝媛團(tuán)隊(duì)的最新研究，正是通過一系列經(jīng)典的動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，一步步揭開了抑郁的分子機(jī)制，為新型快速抗抑郁藥物的研發(fā)，點(diǎn)亮了全新的方向。

一、第一步：用行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，鎖定抑郁的 “元兇基因”

研究的起點(diǎn)，是構(gòu)建可靠的抑郁動(dòng)物模型。團(tuán)隊(duì)首先采用慢性社交挫敗應(yīng)激（CSDS）模型，讓小鼠長(zhǎng)期遭受同類攻擊，模擬人類長(zhǎng)期壓力導(dǎo)致的抑郁狀態(tài)；同時(shí)還設(shè)置了束縛、不可預(yù)測(cè)溫和壓力等多種慢性應(yīng)激模型，確保結(jié)論的普適性。

為了驗(yàn)證小鼠是否成功 “抑郁”，團(tuán)隊(duì)開展了核心行為學(xué)測(cè)試：

• 社交互動(dòng)測(cè)試：正常小鼠會(huì)主動(dòng)靠近同類，而抑郁小鼠會(huì)主動(dòng)回避社交，停留時(shí)間顯著縮短；
• 強(qiáng)迫游泳測(cè)試（FST）與懸尾測(cè)試（TST）：這是評(píng)估抑郁樣行為的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)，小鼠在無法逃脫的環(huán)境中會(huì)出現(xiàn) “不動(dòng)” 的絕望行為，不動(dòng)時(shí)間越長(zhǎng)，抑郁程度越重；
  

• 大小鼠強(qiáng)迫游泳懸尾箱，XR-XQX201，上海欣軟

• 糖水偏好測(cè)試（SPT）：通過小鼠對(duì)糖水的偏好度，衡量其 “快感缺失” 的核心抑郁癥狀，偏好度越低，抑郁越嚴(yán)重。

小鼠糖水偏好系統(tǒng)，XR-XT212，上海欣軟

通過基因測(cè)序?qū)Ρ日Ｐ∈笈c抑郁小鼠的海馬區(qū)（大腦記憶與情緒的核心腦區(qū)），團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：慢性壓力會(huì)讓小鼠海馬神經(jīng)元中REDD1 基因特異性高表達(dá)，且 REDD1 蛋白水平越高，小鼠在社交測(cè)試中越回避、強(qiáng)迫游泳中不動(dòng)時(shí)間越長(zhǎng)、糖水偏好度越低，抑郁癥狀越嚴(yán)重。這一步，通過行為學(xué)實(shí)驗(yàn)與分子檢測(cè)的結(jié)合，首次明確了 REDD1 是抑郁發(fā)生的關(guān)鍵 “推手”。

二、第二步：敲低 REDD1，用行為學(xué)驗(yàn)證抗抑郁效果

鎖定靶點(diǎn)后，團(tuán)隊(duì)通過病毒手段，特異性降低小鼠海馬區(qū)的 REDD1 蛋白水平，再次通過行為學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其抗抑郁效果：

• 強(qiáng)迫游泳與懸尾測(cè)試中，敲低 REDD1 的小鼠不動(dòng)時(shí)間大幅減少，展現(xiàn)出更強(qiáng)的 “抗絕望” 能力；

• 糖水偏好測(cè)試中，小鼠的糖水偏好度顯著回升，快感缺失癥狀得到改善；

• 社交互動(dòng)測(cè)試中，小鼠恢復(fù)了正常的社交意愿，不再主動(dòng)回避同類。

更關(guān)鍵的是，行為學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)：敲低 REDD1 完全不影響小鼠的正常活動(dòng)，僅針對(duì)性改善抑郁樣行為。其原理在于，REDD1 是細(xì)胞生長(zhǎng)關(guān)鍵通路 mTOR 的 “剎車片”，壓力會(huì)讓這個(gè) “剎車片” 過度工作，導(dǎo)致神經(jīng)萎縮；而敲低 REDD1 則重啟了 mTOR 信號(hào)，修復(fù)了受損的神經(jīng)樹突棘，恢復(fù)了腦內(nèi)營(yíng)養(yǎng)因子與突觸蛋白水平。

三、第三步：篩選小分子藥物，用行為學(xué)驗(yàn)證藥效

為了將基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床潛力，團(tuán)隊(duì)從天然化合物庫中篩選出全新化合物X837，并通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)與動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，層層驗(yàn)證其藥效：

• 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，X837 能強(qiáng)力抑制 REDD1，且無明顯細(xì)胞毒性，可 “挽救” 被壓力激素抑制的細(xì)胞活力；

• 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，連續(xù) 7 天給予小鼠 X837 后，再次通過行為學(xué)測(cè)試評(píng)估：

• • 強(qiáng)迫游泳、懸尾測(cè)試中，小鼠不動(dòng)時(shí)間顯著減少；

  • 糖水偏好度大幅提升，快感缺失得到改善；

  • 社交互動(dòng)能力明顯恢復(fù)。

最令人驚喜的是，行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：X837 的抗抑郁療效，與經(jīng)典快速抗抑郁藥氯胺酮相當(dāng)，且無明顯毒副作用。這一結(jié)果，為開發(fā)基于 REDD1/mTORC1 軸的新型快速抗抑郁藥物，提供了堅(jiān)實(shí)的行為學(xué)與理論依據(jù)。

從構(gòu)建抑郁模型，到驗(yàn)證靶點(diǎn)功能，再到篩選候選藥物，動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)貫穿了整個(gè)研究的核心。它不僅是評(píng)估抑郁樣行為的 “金標(biāo)準(zhǔn)”，更是連接基礎(chǔ)分子機(jī)制與臨床藥物研發(fā)的關(guān)鍵橋梁。這項(xiàng)研究不僅揭示了 REDD1 作為海馬特異性抑郁調(diào)控因子的關(guān)鍵角色，更讓我們看到：通過靶向抑制 REDD1，有望開發(fā)出更安全、更快速的抗抑郁新藥，為千萬抑郁患者帶來新的希望。

文章來源：https://doi.org/10.1038/s41401-026-01760-6

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