作者：Tony

免疫治療給藥時間這幾年成為熱點。而且今年Nature Medicine發(fā)表了下午3點前給藥比之后大大提高了總生存（OS）之后，這個結(jié)果又引發(fā)了更多爭議。

提前幾個小時，差出一年生存？“下午3點前給藥”這事靠不靠譜

一些患者依據(jù)研究糾結(jié)于“怎么勸管床醫(yī)生上午給用免疫”；還有臨床專家表示“當(dāng)門診時間到了下午1點，我就會想到這些數(shù)據(jù)，并考慮是否可以盡快安排仍需接受免疫治療的患者前往輸注中心”……

最近召開的2026年歐洲肺癌大會（ELCC），公布的另一項類似研究（i-TIMES）則給出了不一樣的答案：至少在晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌中，一天中何時給予藥，并不影響總生存期。

廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授也在朋友圈中表達了對這項研究的觀點：“由歐洲ETOP聯(lián)合羅氏聯(lián)合啟動的i-TIMES研究，所有數(shù)據(jù)來源于羅氏8個大型2/3期研究，總共3千多名患者按匹配評分方法，分成12點前（1244例）和12點后（964例），還有一組是跨越12點的（852例），結(jié)果是同一天內(nèi)不同時間段用免疫治療（不管是單藥還是聯(lián)合治療）都對生存沒有影響，上午組OS 18.5個月對下午組的15.7個月，混合組為18.2個月。看來以后患者不需打破頭來爭取上午用藥了。”

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為什么“免疫治療上午打還是下午打”會成為一個學(xué)術(shù)問題？

我們的身體有自己的生物節(jié)律。

一天之中，激素水平、免疫活性、代謝狀態(tài)、炎癥反應(yīng)，都會隨著時間發(fā)生波動。理論上，這種波動可能影響藥物作用，也可能影響腫瘤與免疫系統(tǒng)之間的相互作用。

這也是近年來被越來越多提到的一個概念：時間治療學(xué)。簡單說，它關(guān)注的是：同一種治療，在一天中的不同時間使用，效果會不會不一樣？

比如免疫治療是通過調(diào)動患者自身免疫系統(tǒng)來發(fā)揮作用，如果免疫系統(tǒng)在某個時間段更“活躍”，是否意味著治療也會在那個時段更有效？

而且近五年的綜述和回顧性研究也紛紛提示：免疫治療，在一天中較早時間給藥比較晚時間更好。

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但問題沒那么簡單

“上午打免疫更好”之所以容易被記住，是因為這是"沒有什么代價就有可能提高療效"的方式，足夠簡單。

但也有臨床專家認為，既往多數(shù)支持“上午更優(yōu)”的證據(jù)主要來自回顧性分析——即研究者是回頭去看已經(jīng)接受過治療的患者，再比較上午給藥和下午給藥的人群結(jié)局是否不同。

這就可能導(dǎo)致研究結(jié)果容易受到現(xiàn)實中各種混雜因素影響，比如患者體能狀態(tài)、輸液流程、治療連續(xù)性、醫(yī)院排班模式和護理節(jié)奏等。

也正因如此，本次公布的i-TIMES研究的真正價值，不只是又做了一項“給藥時間研究”，而是嘗試將這一問題放回更高一級的方法學(xué)框架中進行再評估。

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i-TIMES研究是怎么做的？

這項研究并不是簡單地看一家醫(yī)院的經(jīng)驗，而是匯總了8個Ⅱ期或Ⅲ期的國際隨機臨床試驗數(shù)據(jù)，共納入了3060例晚期/轉(zhuǎn)移性肺癌患者。

研究按前兩個治療周期的首次給藥開始時間，將患者分為：

• 上午組：中午12點前給藥（1244例）
• 下午組：中午12點后給藥（964例）
• 混合組：有時12點前，有時12點后，存在多次不一致（852例）

更重要的是，研究并不是想去證明哪個時間段更好，而是從非劣效設(shè)計思路出發(fā)，檢驗“下午給藥是否不劣于上午給藥”。換言之，它想回答的并不是“下午是否不好”，而是如果患者無法在上午完成給藥，是否會因此付出生存期代價？這是和醫(yī)生排班、患者就診、輸液安排等更密切相關(guān)的問題。

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研究結(jié)果說了什么？

在整體人群中，3060例患者的中位隨訪時間為42.6個月。其中，上午組的OS 為18.5個月，下午組的OS為15.7個月，混合組OS為18.2個月。

不同給藥時間OS對比（未匹配）

匹配后最終分析隊列為1550例，這是指排除其他干擾因素后，單純看由“給藥時間”帶來的影響，結(jié)果更具說服力。上午組和下午組的OS為17.3個月vs16.0個月；風(fēng)險比為(0.925-1.168)。

不同給藥時間OS對比（匹配后）

研究達到了其主要研究目標(biāo)，證明在肺癌患者中，第1個和第2個免疫治療周期(單藥或聯(lián)合化療)，下午給藥相較上午給藥，在OS方面具有非劣效性。

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臨床思考：不是“推翻”，而是“降溫”

值得強調(diào)的是：“非劣效性”≠“完全沒有差異”。i-TIMES研究支持的不是“時間完全無關(guān)”，而是：在肺癌患者中，一天內(nèi)靜脈給予免疫治療的時間點不太可能成為影響療效的獨立決定因素。

總體而言，這些發(fā)現(xiàn)支持采用靈活且務(wù)實的治療時間安排方式，無論是上午9點打還是下午2點打，至少目前并沒有顯示出足夠大的影響力。

同時，患者和家屬也無需再因為“沒有掛到上午的號”、“下午輸液會不會效果差”、“治療和工作的時間沖突”等問題而出現(xiàn)不必要的心理負擔(dān)。

研究還認為，目前正在開發(fā)的免疫治療皮下制劑，可能將最終終止所有與給藥時間相關(guān)的進一步研究探索。

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那么，Nature Medicine的研究錯了嗎？

如開頭說的發(fā)表于Nature Medicine的研究，結(jié)論就類似于與下午相比，在上午給予免疫化療幾乎使晚期肺癌患者的無進展生存期(PFS)和OS均接近翻倍。當(dāng)然這個研究現(xiàn)在有一些爭議待解答——2月19日，Nature Medicine發(fā)布編輯說明并提出質(zhì)疑，將在相關(guān)問題調(diào)查完成根據(jù)情況采取適當(dāng)?shù)木庉嬏幚泶胧?/p>

此外，一些相類似的觀察性研究也支持“時間給藥”的觀點，但結(jié)論并不完全一致，比如：

• 有些研究提示上午給藥可能帶來更好的生存結(jié)局；
• 有研究分析初始給藥時點可能是一個值得前瞻性驗證的因素；
• 還有研究認為首次給藥時點并不顯著影響生存，只有在更大比例接受下午給藥的患者中，才可能觀察到OS下降趨勢。

這表明，現(xiàn)階段這一領(lǐng)域的研究并未形成一致的方向性證據(jù)。

而本次i-TIMES研究與既往研究的差異，也未必意味著誰對誰錯，更可能提示：當(dāng)研究從單中心或回顧性場景，進入多中心數(shù)據(jù)池和更嚴(yán)格的數(shù)據(jù)統(tǒng)計后，時間效應(yīng)的真實幅度可能并沒有早期觀察中那么大。換言之，既往所謂“上午更優(yōu)”的一部分信號，可能混雜了患者條件更好、診療流程更順暢、依從性更高等因素。

目前很多問題還是需要百家爭鳴。況且，醫(yī)學(xué)進步也正是在不斷質(zhì)疑、驗證、再確認的循環(huán)中實現(xiàn)的。

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小建議：能選擇時可“盡早用藥”

總體而言，i-TIMES研究并沒有終結(jié)“時間治療學(xué)”的討論，但它可能會提高這場討論的證據(jù)門檻。

同時，這項研究不是前瞻性的III期研究，其證據(jù)等級也不算很扎實。而且從最終數(shù)據(jù)看，證明晚給藥非劣于早給藥，但數(shù)據(jù)整體差異不大，至少很難說，哪個時間給藥要好得多。

因此，對廣大患者而言，具備條件的話，還是會建議早用免疫治療。而且隨著皮下注射劑型的逐漸上市，給藥時機愈發(fā)可以選擇，所以哪怕有一點點可能給藥時間有影響，也可以試一試。

圖源：包圖網(wǎng)

參考文獻

https://www.esmo.org/meeting-calendar/european-lung-cancer-congress-2026

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