2026年歐洲肺癌大會（ELCC 2026）于當?shù)貢r間3月25日至28日在丹麥哥本哈根盛大召開。在本屆ELCC大會上，作為全球首個在前瞻性III期研究中聚焦EGFR-TP53共突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）人群的臨床研究，TOP研究公布了奧希替尼聯(lián)合化療對比奧希替尼單藥一線治療該人群的療效與安全性，為這一預(yù)后不良人群的治療提供了關(guān)鍵的循證醫(yī)學證據(jù)[1]。值此之際，醫(yī)脈通于ELCC現(xiàn)場特別邀請到南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院王立峰教授擔任主持，并與美國哈佛大學醫(yī)學院丹娜法伯癌癥研究院Pasi A. J?nne教授、中山大學腫瘤防治中心楊云鵬教授及廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院劉明教授共同圍繞TOP研究進行中外圓桌訪談，深入探討其關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)及EGFR-TKI聯(lián)合治療策略在EGFR-TP53共突變晚期NSCLC中的應(yīng)用價值與未來發(fā)展方向。

EGFR-TP53共突變治療需求尚存，III期前瞻性研究填補臨床空白

王立峰教授

近年來，聯(lián)合治療的發(fā)展推動了EGFR突變（Ex19Del/L858R）晚期NSCLC一線治療的革新。TOP研究則首次在前瞻性設(shè)計中將靶化聯(lián)合策略聚焦EGFR-TP53共突變這一預(yù)后不良人群。您認為EGFR-TP53共突變?nèi)巳捍嬖谀男┪幢粷M足的臨床需求？TOP研究在研究立意和設(shè)計上具有怎樣的價值？

Pasi A. J?nne教授

EGFR-TP53共突變晚期NSCLC患者在仍存在未滿足的臨床需求。既往研究表明，TP53共突變是EGFR突變晚期NSCLC的重要預(yù)后不良因素[2]�；诖�，針對該人群的強化治療策略，尤其是EGFR-TKI聯(lián)合化療模式受到關(guān)注并展開了積極探索。FLAURA2研究亞組分析顯示，在EGFR-TP53共突變亞組晚期NSCLC患者中，奧希替尼聯(lián)合化療較奧希替尼單藥可帶來更優(yōu)的療效（OS：51.1 vs 43.1個月，HR=0.71，95% CI 0.40-1.27）[3-4]。在此基礎(chǔ)上，TOP研究通過前瞻性設(shè)計進一步驗證了EGFR-TKI聯(lián)合化療策略在EGFR-TP53共突變晚期NSCLC患者的臨床價值。從研究設(shè)計角度來看，TOP研究最突出的優(yōu)勢在于其以前瞻性III期研究的設(shè)計，為該預(yù)后不良人群的治療提供了更可靠的循證依據(jù)。

劉明教授

TP53作為重要的腫瘤抑制基因，其突變可破壞DNA損傷修復(fù)機制，進而加速腫瘤進展與轉(zhuǎn)移。多項回顧性研究及真實世界研究表明，在接受EGFR-TKI單藥治療時，攜帶EGFR-TP53共突變的晚期NSCLC患者較TP53野生型患者往往表現(xiàn)出更短的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），以及更低的客觀緩解率（ORR），同時更易發(fā)生耐藥，甚至出現(xiàn)小細胞肺癌轉(zhuǎn)化等更具侵襲性的生物學行為[5-7]。然而，盡管TP53共突變已成為公認的預(yù)后不良因素，過去臨床實踐中仍普遍采用統(tǒng)一的EGFR-TKI單藥策略，仍缺乏前瞻性研究證據(jù)指導(dǎo)是否應(yīng)在一線治療階段進行個體化干預(yù)，這也成為當前亟待解決的臨床需求。

基于該人群更具侵襲性的腫瘤生物學行為及更高的腫瘤異質(zhì)性，理論上通過在一線階段聯(lián)合化療，有望清除腫瘤高風險克隆，延緩耐藥發(fā)生。FLAURA2研究亞組分析結(jié)果亦為這一策略提供了重要線索，即EGFR-TP53共突變亞組可能是聯(lián)合治療的優(yōu)勢獲益人群[3]。但需要指出的是，亞組分析本質(zhì)上仍屬于探索性證據(jù)。因此，TOP研究的開展具有重要意義。該研究作為首個專門針對EGFR-TP53共突變晚期NSCLC患者設(shè)計的前瞻性、隨機對照III期臨床試驗，直接驗證了一線聯(lián)合治療策略的價值，將既往基于亞組分析的探索性發(fā)現(xiàn)提升為確證性證據(jù)。研究結(jié)果顯示，EGFR-TKI聯(lián)合化療具有明確的療效優(yōu)勢（34.0 vs 15.6個月，HR=0.44，95% CI 0.32-0.60，P<0.001），有望改變臨床實踐。此外，該研究也提示TP53檢測不僅可作為預(yù)后評估指標，還可能成為指導(dǎo)一線治療決策的重要依據(jù)。更進一步，TOP研究也為未來基于共突變的分子分層診療模式奠定了基礎(chǔ)，即從單一驅(qū)動基因?qū)颍鸩竭~向綜合考慮TP53、RB1等共突變的精準治療策略，實現(xiàn)以生物標志物為導(dǎo)向的個體化治療。

TOP研究重磅發(fā)布，一線靶化聯(lián)合助力EGFR-TP53共突變患者更優(yōu)獲益

王立峰教授

TOP研究評估了奧希替尼聯(lián)合化療對比奧希替尼單藥一線治療EGFR-TP53共突變晚期NSCLC的療效和安全性。請您為我們解讀2026 ELCC公布的TOP研究的關(guān)鍵數(shù)據(jù)？其對于臨床實踐有何指導(dǎo)價值？

楊云鵬教授

在EGFR突變晚期NSCLC人群中，EGFR-TKI聯(lián)合治療策略相較于EGFR-TKI單藥顯著延長了PFS和OS，重塑了該人群的一線治療格局。但其在臨床中的廣泛應(yīng)用仍受到一定限制，主要包括不良反應(yīng)、治療成本以及便利性等，尤其是不良反應(yīng)發(fā)生率明顯升高。在TOP、FLAURA2及MARIPOSA等研究中，聯(lián)合治療均顯示較單藥治療≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率更高[8-9]。在TOP研究中，奧希替尼聯(lián)合化療組和單藥治療組的≥3級TRAE發(fā)生率分別為62.4%和14.9%；在MARIPOSA研究中，即使不含化療，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼組≥3級AE發(fā)生率達75%[9]。因此，如何精準篩選能夠從聯(lián)合治療中獲益的人群以優(yōu)化獲益-風險比，成為臨床實踐中的關(guān)鍵問題。

另一方面，隨著對TP53共突變預(yù)后價值的認識不斷加深，患者對一線強化治療策略的接受度也在提升。TOP研究顯示，培美曲塞治療的中位周期數(shù)為17個周期（范圍：1-52），且僅約11%的患者因主觀意愿停藥，絕大多數(shù)因疾病進展或不良事件所致�？傮w而言，基于分子風險分層的個體化治療策略，有望在優(yōu)化治療獲益-風險比的同時，改善患者依從性。

王立峰教授

對于EGFR突變晚期NSCLC患者而言，聯(lián)合治療不僅需要追求療效提升，同時也需兼顧安全性。從TOP研究的結(jié)果來看，奧希替尼聯(lián)合化療在EGFR-TP53共突變晚期NSCLC中展現(xiàn)出良好的療效（34.0 vs 15.6個月，HR=0.44，95% CI 0.32-0.60，P<0.001）。

Pasi A. J?nne教授

III期FLAURA2研究和MARIPOSA研究證實，相較于奧希替尼單藥，奧希替尼聯(lián)合化療或埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼一線治療能顯著改善EGFR突變晚期NSCLC患者的PFS和OS，這一結(jié)果為聯(lián)合治療在廣泛EGFR突變（Ex19Del/L858R）晚期NSCLC人群的采用提供了有力依據(jù)。在臨床實踐中，除非患者無法耐受化療或本人不愿接受聯(lián)合治療外，一線聯(lián)合策略值得優(yōu)先考慮。TOP研究進一步提示，合并TP53突變的EGFR突變晚期NSCLC患者接受聯(lián)合治療可帶來更為顯著的PFS獲益，OS方面亦顯示出獲益趨勢（48.4 vs 36.5個月，HR=0.57，95% CI 0.38-0.88），因此該人群尤應(yīng)優(yōu)先考慮聯(lián)合治療策略。

同時，聯(lián)合治療的潛在獲益可能不僅局限于TP53共突變患者，也適用于所有EGFR突變晚期NSCLC患者。值得注意的是，TP53突變在其他腫瘤中也普遍存在，且同樣與不良預(yù)后相關(guān)，尤其是在罕見腫瘤和KRAS突變腫瘤中。因此，TOP研究的相關(guān)發(fā)現(xiàn)有望為其他腫瘤中聯(lián)合治療策略的探索提供借鑒，目前相關(guān)研究亦在持續(xù)推進中。值得關(guān)注的是，TP53突變存在多種亞型，目前針對部分TP53突變亞型，如Y220C突變，已有相關(guān)藥物正在研發(fā)中。如果能夠恢復(fù)TP53的抑癌功能，不僅可能帶來顯著的療效，還可能在未來與EGFR-TKI及其他治療手段聯(lián)合應(yīng)用，值得持續(xù)關(guān)注。

群力獻策，推動EGFR突變NSCLC精準個體化治療升級

王立峰教授

您認為未來EGFR-TP53共突變晚期NSCLC患者的一線診療策略應(yīng)如何優(yōu)化？靶化聯(lián)合的臨床應(yīng)用還存在哪些挑戰(zhàn)？

楊云鵬教授

理想情況下，正如Pasi A. J?nne教授所言，我們應(yīng)探索針對TP53突變的靶向治療藥物與EGFR-TKI的聯(lián)合應(yīng)用，然而這類藥物仍處于臨床試驗早期階段。在當前階段，更可行的聯(lián)合治療方案可能是EGFR-TKI聯(lián)合抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。目前，多項隨機III期臨床研究正在開展，旨在評估 EGFR-TKI 聯(lián)合ADC對比EGFR-TKI單藥的療效與安全性，包括TROP2 ADC藥物德達博妥單抗（Dato-DXd）、蘆康沙妥珠單抗，以及EGFR x HER3雙抗ADC藥物 iza-bren。期待聯(lián)合方案在提高療效的同時能夠降低毒副作用，為未來的新藥研發(fā)及聯(lián)合治療策略的優(yōu)化提供參考。

劉明教授

首先，安全性管理仍是聯(lián)合治療的主要挑戰(zhàn)。聯(lián)合治療組總體安全性可控，但≥3級TRAE發(fā)生率顯著增加，尤其是骨髓抑制和胃腸道毒性。雖然大多數(shù)不良事件可通過干預(yù)加以控制，但實際臨床中患者耐受性和依從性存在個體差異，且各醫(yī)療機構(gòu)在化療相關(guān)毒性管理方面的經(jīng)驗參差不齊。因此，需要建立明確的管理框架和患者篩選標準，提前監(jiān)測并根據(jù)患者情況調(diào)整劑量，以保障聯(lián)合治療的安全性與可行性。其次，分子檢測及治療方案的可及性與經(jīng)濟負擔仍需關(guān)注。檢測TP53突變的二代測序（NGS）費用較高，EGFR-TKI聯(lián)合化療方案在部分地區(qū)的醫(yī)保覆蓋尚未完全落實，導(dǎo)致部分EGFR-TP53共突變晚期NSCLC患者因經(jīng)濟原因無法獲得聯(lián)合治療。

此外，耐藥評估尚無統(tǒng)一標準，仍需更多數(shù)據(jù)揭示耐藥機制。目前臨床上缺乏循證依據(jù)和統(tǒng)一的標準指導(dǎo)耐藥患者的后續(xù)治療，如聯(lián)合治療失敗后出現(xiàn)二次突變或基因擴增的患者，其最佳方案尚不明確。同時，TOP研究顯示聯(lián)合治療對總體EGFR-TP53共突變晚期NSCLC有效，但目前缺乏可靠的預(yù)測性生物標志物來篩選獲益最大的患者群體。臨床醫(yī)生經(jīng)驗不足也是一大挑戰(zhàn)，許多社區(qū)醫(yī)院尚未常規(guī)開展TP53檢測，部分臨床醫(yī)生缺乏聯(lián)合治療的應(yīng)用經(jīng)驗，針對特殊人群的管理經(jīng)驗更為有限。值得關(guān)注的是，ctDNA檢測可作為重要的療效監(jiān)測指標，并可據(jù)此調(diào)整治療策略以進一步優(yōu)化一線治療。研究顯示，ctDNA早期清除不僅與腫瘤緩解相關(guān)，也與 PFS等臨床結(jié)局相關(guān)[10]。因此，針對ctDNA未能早期清除的患者，可考慮奧希替尼聯(lián)合化療或其他治療手段，但仍需前瞻性臨床試驗驗證可行性。

綜上所述，EGFR-TP53共突變晚期NSCLC一線治療的未來方向應(yīng)包括盡早開展全面分子檢測，如TP53突變篩查，并盡早實施EGFR-TKI聯(lián)合化療治療，推行“以患者為中心”的個性化管理，以及持續(xù)開展臨床培訓并優(yōu)化診療流程，從而提升患者獲益。

Pasi A. J?nne教授

不良反應(yīng)的管理仍然是聯(lián)合治療中的一大挑戰(zhàn)。盡管聯(lián)合治療方案提高了療效，但我們必須認識到，EGFR突變晚期NSCLC患者尚無法被徹底治愈，現(xiàn)有治療手段仍有優(yōu)化空間。無論是在一線治療中嘗試更多聯(lián)合方案、采用不同類型的治療，還是探索序貫治療策略，這些改進均有賴于正在開展及未來的臨床試驗�？傮w來看，EGFR 突變晚期NSCLC患者的治療前景積極，但仍有進一步提升的空間。

王立峰教授

本次ELCC大會上公布的TOP研究數(shù)據(jù)，為EGFR-TP53共突變晚期NSCLC一線治療策略的優(yōu)化提供了可靠的關(guān)鍵證據(jù)，也為靶化聯(lián)合治療在臨床實踐中的應(yīng)用提供了有力依據(jù)。眾所周知，肺癌患者無法采用單一方案治療，個體化精準治療策略勢在必行。期待隨著高質(zhì)量研究的不斷積累和新藥的持續(xù)研發(fā)，未來有更多患者能夠從精準診療中獲益，進而實現(xiàn)高質(zhì)量長生存。

專家簡介

Pasi A J?nne 教授

• 哈佛醫(yī)學院醫(yī)學教授

• 哈佛醫(yī)學院生物學與生物醫(yī)學科學（BBS）研究生項目成員

• 丹娜法伯癌癥研究院醫(yī)學教授

• 丹娜法伯癌癥研究院轉(zhuǎn)化醫(yī)學高級副總裁

• 丹娜法伯癌癥研究院Chen-Huang中心（針對EGFR突變肺癌）主任

• 丹娜法伯癌癥研究院胸部和頭頸部腫瘤學主任

• 丹娜法伯癌癥研究院研究執(zhí)行委員會成員

• 丹娜法伯癌癥研究院臨床研究執(zhí)行委員會成員

• 布列根和婦女醫(yī)院胸部腫瘤學主任

王立峰 教授

• 醫(yī)學博士，主任醫(yī)師

• 南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心副主任；肺癌亞專業(yè)負責人

• 中國抗癌協(xié)會國際醫(yī)療交流分會常委

• CSCO非小細胞肺癌專家委員會委員

• 中國生物工程學會腫瘤靶向治療分會常委

• 中國腫瘤藥物臨床研究專委會委員

• 中國醫(yī)療保健國際交流促進會胸部腫瘤學分會常委

• 江蘇省抗癌協(xié)會化療專業(yè)委員會副主任委員

• 江蘇省整合醫(yī)學研究會肺癌專委會副主任委員

• 江蘇省醫(yī)學會腫瘤分會肺癌學組副組長

• 江蘇省生物技術(shù)協(xié)會腫瘤精準醫(yī)學診療專業(yè)委員會常委

楊云鵬 教授

• 中山大學腫瘤防治中心主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師、大內(nèi)科副主任

• CSCO免疫治療專家委員會秘書長

• 中國抗癌協(xié)會青年理事會理事

• 中國抗癌協(xié)會小細胞肺癌專業(yè)委員會常務(wù)委員

• 廣東省抗癌協(xié)會化療委員會青委會主任委員

• 廣東省抗癌協(xié)會腫瘤免疫治療專業(yè)委員會副主任委員/候任主任委員

• 清華校友總會生物醫(yī)藥學院分會理事

劉明 教授

• 廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 國家呼吸醫(yī)學中心

• 教授，博士生導(dǎo)師

• 南山學者

• 呼吸疾病全國重點實驗室PI

• 廣州市高層次衛(wèi)生骨干人才

• 美國Cleveland Clinic訪問學者/博士后

• 美國癌癥研究協(xié)會（AACR）會員

• 歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）會員

• 中國呼吸腫瘤協(xié)作組（CROC）秘書

• 中國肺癌防治聯(lián)盟免疫治療委員會委員

• 廣東省醫(yī)師協(xié)會腫瘤內(nèi)科醫(yī)師分會副主任委員

• 廣東省胸部疾病學會腫瘤急危重癥專業(yè)委員會副主任委員

• 廣東省呼吸與健康學會干細胞與再生醫(yī)學專委會副主任委員

• 主持國家自然科學基金、廣州國家實驗室重大專項、國家重點研發(fā)計劃子課題等項目10余項，發(fā)表學術(shù)論文80余篇，發(fā)明專利8項。作為副主編編寫《重度免疫治療不良反應(yīng)病例集萃及管理共識》，參與制定《實驗室人源性干細胞檢測通用要求》團體標準、《重癥肺癌國際專家共識》等多項。曾獲歐洲呼吸學會青年科學家獎、金獎，中華醫(yī)學會呼吸病學分會高影響論文獎、Science Bulletin 年度最佳論文獎、中國科學技術(shù)協(xié)會優(yōu)秀論文獎、湖北省科技進步二等獎

參考文獻：

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[2] Hou H, Qin K, Liang Y, et al. Concurrent TP53 mutations predict poor outcomes of EGFR-TKI treatments in Chinese patients with advanced NSCLC. Cancer Manag Res. 2019;11:5665-5675.

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[5] Lan B, Zhao N, Du K, Leng B. Concurrent TP53 mutations predict a poor prognosis of EGFR-mutant NSCLCs treated with TKIs: An updated systematic review and meta-analysis. Oncol Lett. 2022 Sep 15;24(5):384.

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[10] P. A. J?nne，et al. FLAURA2: exploratory analysis of baseline (BL) and on-treatment plasma EGFRm dynamics in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC treated with first-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed. 2024 AACR. CT017.

撰寫：Coco

審校：Coco

排版：Aurora

執(zhí)行：Zelda

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