酰胺鍵形成在藥物合成中是一種基礎反應，已有多種酰胺化試劑被開發(fā)用于高效偶聯(lián)羧酸和胺【】。2018年，Beutner等人報道了TCFH-NMI組合，可用于偶聯(lián)位阻羧酸與非親核胺，且在許多情況下無相鄰立體中心的差向異構化【】。后續(xù)研究證實了TCFH-NMI在千克級規(guī)模上的有效性。近期，Takeda的Bailey等人報道了在水中進行TCFH-NMI酰胺化的例子，使用水作為主要反應溶劑，這有助于減少有機溶劑使用（有機溶劑占制藥廢物的50%以上）。

2025年，BMS公司的 Richard J. Fox和Dung L. Golden等人報道了 使用TCFH-NMI（四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽-N-甲基咪唑）酰胺化條件以水為主要反應溶劑的研究結果。研究了超過100個例子，包括簡單和更復雜的藥物相關活性藥物成分結構，并發(fā)現了關于反應范圍的一般趨勢。還開發(fā)并描述了監(jiān)督機器學習XGBoost和梯度提升回歸模型，用于預測水中TCFH-NMI酰胺化的轉化率?！?Org. Process Res. Dev. 2025, https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5c00299 】

初始實驗與底物范圍

研究首先嘗試在水中合成酰胺5（一種免疫腫瘤藥物中間體），但使用異丙胺時轉化率低（<40%相對面積百分數，RAP），即使添加表面活性劑（如TPGS-750-M）也無顯著改善。這歸因于異丙胺的位阻效應。改用位阻較小的胺（如苯胺衍生物）時，轉化率顯著提高，且丙酮作為共溶劑比乙腈或THF更可持續(xù)。

進行了80個底物的篩選（4種羧酸和20種胺在水中/丙酮中）。

胺的影響：高吸電子苯胺（如對硝基苯胺）反應差；中等吸電子至給電子苯胺反應良好；強親核脂肪胺（如芐胺）反應良好；增加位阻（如叔丁胺）降低反應性。

羧酸的影響：增加位阻（如從酸15到17）降低轉化率。使用對映純羧酸16時，13種酰胺產物的對映體比率均>99.5:0.5 er，表明水中條件無顯著差向異構化。

其中RAP值用顏色編碼表示趨勢（綠色>90%，黃色60-90%，橙色30-60%，紅色<30%）。

肽偶聯(lián)與差向異構化風險

測試了NBoc-L-苯基甘氨酸（36）、NBoc-L-苯丙氨酸（38）和Z-Gly-Phe肽（40）與芐胺的偶聯(lián)。

1、36和38在水中/丙酮中轉化率高，er >99.9:0.1。

2、40與芐胺偶聯(lián)時轉化率低且差向異構化增加（er 83:17），這與非水條件相似，可能因反應混合物形成稠漿，降低偶聯(lián)速率。改用NBoc哌嗪時，轉化率提高至66 RAP，但差向異構化仍存在（er 71:29）。

3、NMI當量（2.1 vs 3.5 equiv）對轉化率和差向異構化無顯著影響。

羧酸pKa和電子效應

羧酸pKa影響轉化率：pKa從3增至4.5時，轉化率穩(wěn)步增加；pKa在3.8至5.0時轉化率優(yōu)秀（≥90% RAP），但對二甲氨基苯甲酸（pKa ~5.0）僅22% RAP。

Hammett類研究（23種對位取代苯甲酸衍生物）顯示：

1、中性至中等電子取代基（σ-para值在-0.3至+0.5）轉化率最高。

2、強吸電子取代基（σ-para > +0.5，如SO2NH2、CF3、CN、NO2）轉化率稍低。

3、強給電子取代基（σ-para < -0.4，如n-BuNH、NHEt、NEt2、NMe2）轉化率陡降，僅回收羧酸。

氨作為親核試劑

使用氨作為親核試劑時，水條件效果差于乙腈控制條件，可能因水中氫鍵增強和親核性降低。但在~50:50水:乙腈中可實現良好轉化率。

放大實驗與收率

在10克規(guī)模進行了5個例子（化合物49、60、61、62、63），使用15 vol%丙酮在水中（總溶劑10 L/kg），所有反應均形成均勻溶液后轉化為良好懸浮液，過濾后分離產物。所有產物純度高，過程質量強度（PMI）≤21，低于行業(yè)平均值43。

藥物分子合成應用

Linrodostat (65)：在水/乙腈（85:15）中，使用1.3 equiv 4-氯苯胺、3.5 equiv NMI和1.8 equiv TCFH，10克規(guī)模收率93%，純度98.5%。無差向異構化，PMI=16.8。

Olaparib (69)：在水/丙酮（85:15）中，使用1.2 equiv胺68（HCl鹽）、4.8 equiv NMI和1.8 equiv TCFH，10克規(guī)模收率84%，純度>99%。需額外添加NMI和TCFH以實現完全轉化，PMI=17.6。

Rivaroxaban衍生物(74)：因酸71 pKa低（~3.2），水中轉化率僅53%；改用甲氧基取代酸73（pKa ~3.9）后，轉化率>99% RAP，10克規(guī)模收率92%，純度>99%。共溶劑（乙腈、THF、丙酮）均可，但乙腈利于結晶。

Nilotinib (77)：水中轉化率<5%，可能因反應混合物稠厚、溶解度差。交叉實驗表明酸75和胺76均有反應性問題。

Imatinib (83)：使用酸82和胺81，在水中/丙酮（80:20）中轉化率>95% RAP。

機器學習回歸模型

開發(fā)了監(jiān)督機器學習模型（使用Python和Scikit-learn）預測RAP，特征包括酸和胺的立體和電子性質（通過Auto-QChem量化）。模型評估顯示樹基模型（XGBoost和Gradient Boosting）性能最佳（驗證RMSE0.25-0.28，MAE0.19-0.26），優(yōu)于線性模型。特征分析表明酸和胺的偶極和摩爾體積是關鍵影響因素，溶解度特征（如懸浮液外觀）也有一定貢獻。模型成功預測了保留底物（如69、72、77、83）的RAP。

機理討論

TCFH/NMI水作為主要溶解酰胺化方法的成功取決于反應路徑（形成N-?；溥蜴f中間體，后與胺反應）與非反應水解路徑（TCFH或中間體水解）的平衡。羧酸電子效應過強（吸電子）或過弱（給電子）及位阻增加均會降低反應路徑速率。

實驗操作

General Amidation Procedure in Water/Cosolvent：To the carboxylic acid (500 mg, 1 equiv) in a 20 mL glass scintillation vial equipped with a pressure-rated screw cap septum and magnetic stir bar was charged water (15 L/kg) and cosolvent (2.65 L/kg, either THF, acetone, or CH3CN, 15 vol% cosolvent), followed by the amine (1.1?1.3 equiv) and NMI (3.5 equiv). TCFH (3 × 0.5 equiv) was then added in portions, waiting ～10 min between each 0.5 equiv of charge. After an additional 30 min, the reactions were analyzed.

作者研究了超過100個以水為主要反應溶劑的TCFH-NMI酰胺化例子。組合數據集支持這種試劑/溶劑組合是可行的，并且在許多情況下可以導致產物的高效形成和直接分離，但它不是所有底物組合的通用解決方案。實驗數據支持羧酸和胺起始材料的立體和電子特征影響了水中TCFH-NMI偶聯(lián)的成功?？傮w而言，雖然不是通用解決方案，但希望這項工作能激勵其他人探索使用水作為TCFH-NMI和其他常見有機轉化的主要反應溶劑。

參考資料

Tetramethylchloroformamidinium Hexafluorophosphate?N?Methylimidazole Amidation in Water: Successes, Limitations, and a Regression Model for Prediction；Richard J. Fox,* Dung L. Golden,* Caitlin C. Chartrand, Lauren N. Grant, William P. Gallagher, and Matthew J. Goldfogel；

Org. Process Res. Dev. 2025, https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5c00299。