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個性化疫苗在利用腫瘤特異性適應(yīng)性免疫進行腫瘤治療方面展現(xiàn)出巨大潛力。然而，現(xiàn)有疫苗平臺仍面臨諸多難題，包括藥物在全身循環(huán)中被過早清除、對抗原呈遞細胞靶向不精準等，最終導(dǎo)致抗腫瘤免疫反應(yīng)短暫且低效。此外，腫瘤特異性新抗原鑒定所需的技術(shù)復(fù)雜性高、周期長、成本高昂，持續(xù)阻礙著個性化腫瘤疫苗的臨床轉(zhuǎn)化。

2026年3月23日，上海交通大學(xué)潘家驊、王飛虎、董樑、薛蔚共同通訊在Nature Communications（IF=15.7）在 線發(fā)表 題為“Spatiotemporally engineered tumor-derived extracellular vesicle-based scaffold vaccine for personalized cancer immunotherapy”的研究論文。本研究構(gòu)建了一種基于腫瘤來源細胞外囊泡的支架疫苗，可誘導(dǎo)強效且持久的抗腫瘤免疫，用于個性化腫瘤免疫治療。

經(jīng)皮下注射后，該原位形成的水凝膠疫苗可作為緩釋儲庫，持續(xù)遞送腫瘤來源細胞外囊泡抗原與佐劑，同時招募抗原呈遞樹突狀細胞在支架內(nèi)聚集。在這一富含抗原的微環(huán)境刺激下，未成熟樹突狀細胞被高效激活，成熟后的樹突狀細胞遷移至引流淋巴結(jié)，進而誘導(dǎo)強烈且持久的腫瘤特異性CD8?T細胞應(yīng)答，在多種小鼠模型中有效抑制腫瘤進展。使用從手術(shù)切除腫瘤組織中分離的腫瘤來源細胞外囊泡制備的患者定制化疫苗，在預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)方面表現(xiàn)出顯著效果。本研究結(jié)果證實了該疫苗平臺強效且持久的治療效果，表明其有望作為一種可定制化策略應(yīng)用于個性化腫瘤免疫治療。

腫瘤疫苗是一類具有范式革新意義的免疫治療策略，可激活腫瘤特異性適應(yīng)性免疫以精準靶向惡性細胞，為重塑現(xiàn)代腫瘤治療體系展現(xiàn)出變革性潛力。個性化腫瘤疫苗通過系統(tǒng)解析腫瘤突變組，構(gòu)建基于新抗原的制劑，經(jīng)優(yōu)化表位篩選誘導(dǎo)腫瘤選擇性T 細胞應(yīng)答。盡管前景廣闊，當(dāng)前個性化腫瘤疫苗的臨床療效仍不理想，僅有3 款獲美國FDA 批準的制劑表現(xiàn)出有限的治療獲益。

這種免疫原性不足主要源于：傳統(tǒng)遞送系統(tǒng)易被單核吞噬系統(tǒng)快速清除，且抗原在淋巴結(jié)內(nèi)富集不足。雖然被動引流可使部分疫苗成分進入淋巴系統(tǒng)，但抗原滯留不足與空間分布紊亂嚴重影響樹突狀細胞對抗原的捕獲與加工過程，最終導(dǎo)致T 細胞激活短暫、抗腫瘤免疫效應(yīng)薄弱。為突破上述瓶頸，亟需對新抗原獲取方式進行系統(tǒng)化設(shè)計，并合理構(gòu)建靶向抗原呈遞細胞的遞送平臺，以充分釋放這類精準免疫治療的臨床潛力。

細胞外囊泡（EVs）是一類天然分泌的納米級脂質(zhì)雙層囊泡，可忠實反映來源細胞的分子特征。腫瘤來源細胞外囊泡（TEVs）可作為腫瘤相關(guān)抗原的天然儲庫，其中包含傳統(tǒng)鑒定方法難以識別的新抗原。因此，基于TEVs 的疫苗借助腫瘤特異性抗原的仿生載體優(yōu)勢，成為精準免疫治療領(lǐng)域的突破性平臺。然而，TEVs易被單核吞噬系統(tǒng)快速清除，同時其粒徑分布不佳也阻礙了有效的淋巴轉(zhuǎn)運，顯著限制了其治療潛力。據(jù)此我們提出：通過時空重編程TEVs 的體內(nèi)分布，使其持續(xù)與抗原呈遞細胞相互作用，有望誘導(dǎo)強效且持久的腫瘤特異性免疫。

值得注意的是，基于多肽的超分子水凝膠憑借其良好的生物安全性、生物相容性與多功能性，已成為變革性藥物遞送平臺。這類生物材料具有優(yōu)異的儲庫效應(yīng)，可增強藥物局部滯留并實現(xiàn)控釋動力學(xué)，從而最大化靶點部位的治療生物利用度。基于此，研究提出：以水凝膠為抗原/ 佐劑儲庫，在招募樹突狀細胞（DCs）于支架內(nèi)富集的同時，通過持續(xù)暴露高豐度載荷提升DC 攝取效率。成熟后的DC 遷移至淋巴結(jié)并激活T 細胞應(yīng)答。這一革新策略通過時空重編程抗原/ 佐劑分布，突破了傳統(tǒng)疫苗的局限，延長了DC 與抗原的作用時長，并通過協(xié)同免疫調(diào)控增強抗腫瘤免疫效應(yīng)。

TEVs抗原性驗證及疫苗制備與抗腫瘤作用機制示意圖（摘自Nature Communications ）

基于上述思路，本研究構(gòu)建了一種基于 TEVs 的支架疫苗用于個性化腫瘤免疫治療，并證實該系統(tǒng)可高效誘導(dǎo)強效持久的抗腫瘤免疫，抑制腫瘤進展。該疫苗將TEVs、CDA以及用于招募樹突狀細胞的粒細胞- 巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）共同負載于自組裝FK12 多肽納米纖維（FK12F）。經(jīng)皮下注射后，TCG/FK12F復(fù)合物可迅速原位形成水凝膠疫苗，作為局部儲庫顯著延長免疫治療制劑的滯留時間。該支架可招募并富集抗原呈遞樹突狀細胞，在CDA 佐劑輔助下促進未成熟DC 捕獲、加工TEV 抗原并完成成熟。這些經(jīng)抗原致敏的成熟DC 隨后遷移至引流淋巴結(jié)，啟動強效的腫瘤特異性CD8? T 細胞活化，從而實現(xiàn)長期抗腫瘤保護。研究結(jié)果表明，個性化 TCG/FK12F 疫苗在RM-1 前列腺癌和 4T1 乳腺癌模型中均能有效抑制術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)并提高總體生存率。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-70924-z

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撰寫| iNature

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計| Alice