近日，高致病性病毒與生物安全全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/免疫與代謝前沿科學(xué)中心陳宇研究組構(gòu)建了兩種新型 SARS-CoV-2 生物安全小鼠模型，可在不產(chǎn)生感染性子代病毒的前提下支持病毒在體內(nèi)有效復(fù)制，為 SARS-CoV-2 致病機(jī)制研究和抗病毒藥物開發(fā)提供了更安全、更便捷且更貼近疾病特征的實(shí)驗(yàn)工具。研究成果以“A biosafe mouse model for SARS-CoV-2 infection that more realistically simulates COVID-19 symptoms”為題在線發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

新冠病毒感染動(dòng)物模型是研究病毒致病機(jī)制和評(píng)價(jià)防治策略的重要工具。然而，現(xiàn)有多種致死性 hACE2 轉(zhuǎn)基因小鼠模型雖具有較高易感性，但小鼠死亡往往與明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相關(guān)，而人類重癥 COVID-19 的發(fā)生和死亡更主要與肺部損傷及呼吸衰竭相關(guān)。與此同時(shí)，活病毒感染實(shí)驗(yàn)通常依賴高等級(jí)生物安全平臺(tái)，實(shí)驗(yàn)門檻較高，也在一定程度上限制了相關(guān)研究的開展。

針對(duì)上述問(wèn)題，團(tuán)隊(duì)在 K18-hACE2 KI 小鼠基礎(chǔ)上，建立了兩類可感染 SARS-CoV-2 ΔN/GFP-HiBiT 復(fù)制子遞送顆粒（RDP）的小鼠模型：全身表達(dá) N 蛋白的 SA-N-hACE2 小鼠，以及肺特異性表達(dá) N 蛋白的 Sftpc-N-hACE2 小鼠（圖1）。

圖1 SA-N-hACE2和 Sftpc-N-hACE2 小鼠模型的構(gòu)建

該體系可支持病毒在體內(nèi)復(fù)制，但不產(chǎn)生具有傳播能力的感染性子代病毒，因而具有更高的生物安全性。兩種模型感染后均出現(xiàn)肺部病毒復(fù)制和進(jìn)行性加重的肺炎病變，Sftpc-N-hACE2 小鼠感染后病毒復(fù)制主要局限于肺組織，腦內(nèi)未見明顯病毒復(fù)制和病理?yè)p傷（圖2）。

圖2 兩種小鼠模型均對(duì)SARS-CoV-2 安全型 RDP 易感

值得注意的是，在高劑量感染條件下，25% 的 Sftpc-N-hACE2 小鼠出現(xiàn)了以肺部感染為主導(dǎo)的致死表型。該模型較好避免了傳統(tǒng)致死模型中腦感染驅(qū)動(dòng)死亡的偏差，更貼近人類COVID-19 主要由嚴(yán)重肺部損傷和呼吸衰竭導(dǎo)致死亡的病理特征（圖3）。

圖3 Sftpc-N-hACE2小鼠在高劑量感染下出現(xiàn)肺部感染主導(dǎo)的死亡

此外，兩種模型還具有良好的應(yīng)用潛力。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在兩種模型中評(píng)估了抗病毒藥物奈瑪特韋和中和抗體 7B3 的保護(hù)效果，結(jié)果顯示，兩種干預(yù)均可顯著降低肺部病毒載量并減輕肺組織損傷，且結(jié)果與活 SARS-CoV-2 感染模型中的作用效果較為接近（圖4）。

圖4 兩種小鼠模型應(yīng)用于評(píng)價(jià)抗SARS-CoV-2 治療策略

綜上所述，該研究建立了一套兼具生物安全性、臨床相關(guān)性和應(yīng)用價(jià)值的SARS-CoV-2 感染小鼠模型，為 COVID-19 致病機(jī)制研究及抗病毒藥物篩選提供了更安全、更便捷的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。

武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院碩士研究生黃曉雅、李穎健博士和鄧積凱博士為論文共同第一作者。武漢大學(xué)病毒學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陳宇教授和武漢大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心/ABSL-Ⅲ實(shí)驗(yàn)室周立副教授為該論文共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金和中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)等項(xiàng)目的資助。

本期編輯：小黃