在藥品審批流程中，美國「加速批準」，歐盟「附條件上市」和中國「附條件批準」，都旨在加快藥品上市來緩解或滿足急迫的臨床需求。那么，三者在立法時間、適用范圍、具體監(jiān)管要求等方面有哪些主要的異同點？讓我們來做一個整理分析。

• 立法過程

美國：1992年，為了應對艾滋病疫情，美國修訂了聯(lián)邦法規(guī)，增加了加速審批（Accelerated Approval，AA）路徑。2012年，《FDA安全和創(chuàng)新法案》（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act）對AA的定義和范圍做了進一步明確和擴大。2014年，F(xiàn)DA頒布了《加速審評審批應對嚴重情況的藥品和生物制品的工業(yè)界指南》（Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions-Drugs and Biologics）。

歐盟（EMA）：2004年，歐盟委員會（European Commission，EC） 在EC No 726/2004法規(guī)中明確表示，與申辦方協(xié)商后，監(jiān)管機構可附加某些特定義務（specific obligations，SO） 后批準新藥上市。2006年，在No 507/2006法規(guī)中，對附條件上市（Conditional Marketing Authorization，CMA）進行了明確的定義，并頒布相關指南。

中國：2017年10月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中已有描述。2017年12月，《臨床急需藥品有條件批準上市的技術指南（征求意見稿）》發(fā)布。2020年11月，《藥品附條件批準上市技術指導原則（試行）》正式發(fā)布。

• 適用對象

美國：新分子實體，新增適應癥。

歐盟：僅適用于新分子實體，這是歐盟比較獨特的地方，具體說明一下。

美國AA對應的是「藥品+適應癥」。舉例來說，帕博利珠單抗早在2015年12月即獲得了黑色素瘤的常規(guī)批準。它后續(xù)又在2019年6月獲得小細胞肺癌AA。當時，帕博利珠單抗已經(jīng)不是新分子實體，而是拓展適應癥。

歐盟附條件上市對應的是「藥品」，如果一款藥品在某一個適應癥獲得常規(guī)批準，它后續(xù)就不再有申請附條件上市的資格，這也是歐盟附條件上市藥品數(shù)量低于美國的一個因素。另一方面，當一款藥品只獲得附條件上市，后續(xù)新增適應癥也將繼續(xù)是附條件狀態(tài)，直到「正式轉正」，其先前獲得的適應癥將一同轉正。舉例來說，2023年9月epcoritamab在EMA獲得DLBCL的附條件上市，后續(xù)在2024年8月又以附條件上市的狀態(tài)獲得濾泡性淋巴瘤適應癥。

中國：新分子實體，新增適應癥。

• 適用范圍

美國：1、治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥品。2、疾病或情況無有效治療或缺乏可替代的治療。

歐盟：以下情形之一: 1、用于治療嚴重損害或危及生命的疾病的藥品。2、用于緊急情況的藥品。3、孤兒藥。

中國：以下情形之一: 1、治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病的藥品。2、公共衛(wèi)生方面急需的藥品。3、應對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國家衛(wèi)生健康委員會認定急需的其他疫苗。

• 政策優(yōu)勢

美國：可基于替代終點或中間臨床終點來加速重大疾病治療藥物的審批，藥品相對于現(xiàn)有治療手段具有意義的臨床優(yōu)勢。

歐盟：積極的獲益-風險比，但證據(jù)的全面性可以低于常規(guī)批準的要求。

中國：1、藥物臨床試驗已有數(shù)據(jù)證實療效并能預測其臨床價值，基于替代終點、中間臨床終點或早期臨床試驗數(shù)據(jù)而批準上市。2、III期臨床試驗期中分析數(shù)據(jù)，經(jīng)評估獲益大于風險。

• 附條件批準注冊證有效期

美國：沒有明確的規(guī)定。

歐盟：授權有效期為1年，但是可以延續(xù)。申辦方應于有效期滿6個月前，向EMA提交一份中期報告，并同時提出附條件上市許可延續(xù)申請。人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP）會基于獲益-風險比對中期報告進行審評，同時提出附條件上市許可是否應維持、更改、暫?；虺蜂N的意見。如果CHMP認為沒有達到獲益-風險的積極意義，則會采取適當監(jiān)管措施的建議。

中國：目前暫時沒有明確附條件批準藥品注冊證書的有效期，但常規(guī)批準藥品的證書有效期為5年，因此理論上附條件批準藥品注冊證書的有效期不能長于5年。

• 上市后要求

美國：對于確定可以獲得AA資格的，申辦方在遞交AA上市申請時，其上市后確證性臨床試驗應已在進行中，并在AA上市后應盡快完成驗證。但對于在遞交上市申請前或之后不久才可確定獲得資格的，申辦方應在上市申請獲批前就確證性臨床的方案設計及完成時限與FDA達成一致。指南規(guī)定上市后確證性試驗通常應使用臨床終點。但是，對于確實無法進行RCT（例如：罕見?。┑那闆r，可接受其他試驗設計方案。

2023年，F(xiàn)DA提出了一項新的指導意見：鼓勵申辦方進行RCT，而不是單臂試驗，以證明可能獲得AA藥物的安全性和有效性。尤其，它鼓勵設計單個RCT（a single RCT），可以作為AA和常規(guī)批準的基礎。有了這樣的試驗設計，最初的AA可以根據(jù)替代終點的差異（例如：ORR），研究者可以繼續(xù)隨訪受試者，直到收集到臨床終點的數(shù)據(jù)，這可以作為常規(guī)批準的基礎。

歐盟：沒有明確在遞交上市申請前必須啟動確證性臨床試驗，也沒有明確規(guī)定需要完成確證性試驗的時間。但是，前面也已經(jīng)提到，歐盟的附條件上市授權有效期為1年，每年需提交報告，CHMP會基于報告的數(shù)據(jù)來決定是否應維持、更改、暫?；虺蜂N附條件上市的狀態(tài)。因此，這是監(jiān)管方的一個持續(xù)跟進。此外，歐盟對于上市后要求的臨床試驗，并沒有規(guī)定一定要為RCT，也可以是觀察性研究。

中國：申辦方計劃申請附條件批準的，應當就附條件批準上市的條件和上市后應繼續(xù)完成的研究工作等與CDE提前進行溝通交流，經(jīng)溝通交流確認后再提出藥品上市許可申請。在后續(xù)的上市申請前，溝通交流申請中可再次就上市后需繼續(xù)完成的具體研究工作與CDE進行溝通交流。

在新藥上市申請前（Pre-NDA）咨詢階段，尚未完成確證性試驗方案撰寫的，應至少提交方案摘要；未開展確證性試驗的，應說明實施計劃；已經(jīng)開展確證性試驗的，應更新試驗進度；在上市申請遞交時，需遞交完整的確證性試驗方案，且上市后確證性臨床研究應已啟動。

此外，從理論上來說，附條件批準藥品注冊證書的有效期不能長于5年。確證性研究數(shù)據(jù)補充申請的審評時限為~200天。因此，原則上需要在附條件批準后4年內(nèi)遞交數(shù)據(jù)。

• 上市后確證性試驗存在的問題

實際上，敦促持有人在附條件批準上市后盡快完成確證性研究，對所有監(jiān)管機構而言都是一個非常現(xiàn)實的問題。對FDA AA和EMA 附條件上市的分析表明，自獲批上市至采取后續(xù)行動（轉為常規(guī)批準，或撤銷）所需時間超過6年的比例分別為21%和27%。

近年來，各國監(jiān)管機構對「附條件批準」的上市后要求「收緊」！

此前，F(xiàn)DA對AA后信息上報和確證性試驗未顯示獲益藥物撤市的約束力相對較弱。2022年12月，美國國會通過食品藥品綜合改革法案（FDORA），授予了FDA更大的權力，F(xiàn)DA可以要求確證性研究在AA之前啟動，而為了提高透明度和促進完成驗證性試驗，申辦方需每6個月提供確證性試驗的進展報告。此外，F(xiàn)DA將每年至少召開3次AA委員會會議，討論AA相關問題。如果藥物未能證實臨床獲益，簡化退市流程。2023年3月，F(xiàn)DA發(fā)布《支持腫瘤治療加速批準的臨床試驗考量的指導原則》，對支持AA的試驗設計（首選隨機對照研究，規(guī)范單臂研究設計，支持“一個試驗”方案）、后續(xù)確證性研究的開展等提出更詳細意見。

2023年8月25日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）發(fā)布《藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序（試行）（修訂稿征求意見稿）》及相關政策解讀（征求意見稿），對確證性研究做出了更加明確和嚴格的規(guī)定，包括但不限于：

· （上市后需要繼續(xù)完成的研究工作）完成時限原則上不超過4年。

· 自附條件批準上市起每12個月向藥審中心書面報告上市后研究進展。

· 藥品附條件批準上市后，藥品上市許可持有人無法按期完成所附條件的藥物臨床試驗的，可提出補充申請，經(jīng)審評符合要求的，允許繼續(xù)開展研究。繼續(xù)研究期間相關藥品暫停銷售，對于已處于臨床使用過程中的患者，持有人在患者知情同意后，可繼續(xù)提供藥品至患者完成治療療程。

參考文獻

1、世界主要國家和地區(qū)藥品附條件批準上市政策綜述. 中國食品藥品監(jiān)管. 2021年12期

2、比較視角下我國藥品附條件批準政策優(yōu)化路徑. 中國新藥與臨床雜志. 2026年1月

3、中國附條件批準政策梳理及抗腫瘤創(chuàng)新藥審評標準淺析. 中國新藥雜志. 2023年第2期.

4、N Engl J Med. 2023 Sep 14; 389(11): 968-971.

5、Lancet Oncology. 2023 Mar; 24(3): 203-205.

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