組織再生是維持組織穩(wěn)態(tài)所必需的，并影響疾病的進(jìn)展。在肝臟中，損傷引起復(fù)雜的再生反應(yīng)，伴隨著強(qiáng)烈的免疫激活和代謝重組，然而這些過(guò)程如何協(xié)調(diào)肝細(xì)胞增殖仍不清楚。

2026年3月11日，浙江中醫(yī)藥研究院吳英、浙江大學(xué)閃波、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所邵孟樂(lè)共同通訊在Nature Metabolism（IF=20.8）在線發(fā)表題為“Lipid-dependent accrual of a subset of monocyte-derived macrophages is essential for tissue regeneration”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，肝臟損傷后會(huì)誘導(dǎo)出一群具有高脂質(zhì)含量和促炎特征的單核細(xì)胞來(lái)源巨噬細(xì)胞亞群，將其命名為“脂炎癥性巨噬細(xì)胞”（LIMMs），這群細(xì)胞通過(guò)CD36介導(dǎo)的脂質(zhì)攝取和隨后的IRE1α-XBP1信號(hào)通路，成為白細(xì)胞介素-6的關(guān)鍵來(lái)源，精準(zhǔn)指揮肝細(xì)胞增殖與組織修復(fù)。

另外，2026年3月12日，浙江大學(xué)謝玨、閃波共同通訊在Cell Reports在線發(fā)表題為“IRE1α regulates macrophage phagocytosis in immune thrombocytopenia through NR1D1 mRNA decay and lysosomal biogenesis”的研究論文。本研究發(fā)現(xiàn)，吞噬作用可選擇性激活巨噬細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激感受器IRE1α，后者作為負(fù)調(diào)控因子抑制溶酶體介導(dǎo)的吞噬擴(kuò)增。利用髓系特異性IRE1α敲除小鼠與藥理學(xué)抑制實(shí)驗(yàn)，研究證實(shí)：IRE1αRNase活性缺失會(huì)通過(guò)不受控的溶酶體生物發(fā)生導(dǎo)致吞噬作用過(guò)度增強(qiáng)。機(jī)制上，吞噬作用激活的IRE1α通過(guò)調(diào)控性IRE1α依賴(lài)型降解（RIDD）直接降解Nr1d1mRNA，從而抑制NR1D1驅(qū)動(dòng)的溶酶體擴(kuò)張。破壞IRE1α?NR1D1軸會(huì)加劇巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的血小板清除，并加速免疫性血小板減少癥（ITP）的疾病進(jìn)展。ITP患者單核細(xì)胞中ERN1表達(dá)與IRE1α活性均降低。藥理學(xué)抑制NR1D1或溶酶體活性可緩解血小板減少。綜上，本研究證實(shí)IRE1α?NR1D1?溶酶體軸是吞噬驅(qū)動(dòng)疾病中可靶向治療的關(guān)鍵通路（點(diǎn)擊閱讀）。

2026年3月7日，浙江大學(xué)閃波、杭州市第一人民醫(yī)院黃進(jìn)宇、浙江中醫(yī)藥大學(xué)吳穎、中國(guó)科學(xué)院邵孟樂(lè)共同通訊在Nature Communications（IF=15.7）在線發(fā)表題為“Perivascular mesenchymal cells instruct ST2+reparative macrophages to promote endovascular injury-induced neointimal hyperplasia in mice”的研究論文，本研究闡明了IL?33–ST2–OPN軸介導(dǎo)血管周MSC與修復(fù)型巨噬細(xì)胞之間的功能性對(duì)話(huà)，從而調(diào)控免疫介導(dǎo)的修復(fù)反應(yīng)。

在哺乳動(dòng)物中，肝臟等器官經(jīng)常受到細(xì)胞損傷，這引發(fā)了強(qiáng)烈的再生反應(yīng)。充分的組織再生能力是重新建立組織穩(wěn)態(tài)的決定性因素，其損傷導(dǎo)致多種疾病的發(fā)病機(jī)制。損傷后的組織修復(fù)和再生是一個(gè)復(fù)雜的、代謝要求高的過(guò)程，需要免疫、代謝和實(shí)質(zhì)細(xì)胞增殖的協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)。

肝細(xì)胞被認(rèn)為是具有非凡再生能力的單能干細(xì)胞。肝損傷后，靜止的肝細(xì)胞被刺激重新進(jìn)入細(xì)胞周期，增殖并補(bǔ)充實(shí)質(zhì)細(xì)胞群，這一過(guò)程主要由免疫細(xì)胞協(xié)調(diào)。值得注意的是，巨噬細(xì)胞作為復(fù)雜的實(shí)體整合環(huán)境輸入以協(xié)調(diào)肝臟再生。單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的最新進(jìn)展徹底改變了對(duì)巨噬細(xì)胞在各種組織(包括肝臟)的細(xì)胞異質(zhì)性和多效性在發(fā)育、健康和疾病中的作用的理解。然而，對(duì)肝巨噬細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞多樣性和異質(zhì)性的全面表征，特別是通過(guò)其他功能預(yù)測(cè)指標(biāo)，如代謝組學(xué)，仍是一項(xiàng)正在進(jìn)行的努力。

新的肝MDM亞群在肝再生中的重要作用（圖源自Nature Metabolism）

在這里，研究人員揭示了損傷誘導(dǎo)的脂質(zhì)依賴(lài)性的獨(dú)特單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞(MDM)亞群的出現(xiàn)，其特征是豐富的胞質(zhì)脂質(zhì)含量和增強(qiáng)的炎癥反應(yīng)。多組學(xué)分析揭示了這些“脂炎性MDMs”(稱(chēng)為L(zhǎng)IMMs)和其他肝巨噬細(xì)胞(包括枯否細(xì)胞)之間的實(shí)質(zhì)性細(xì)胞多樣性和異質(zhì)性。

阻斷CD36依賴(lài)的LIMM誘導(dǎo)顯著損害受損肝臟的肝細(xì)胞增殖和肝再生。從機(jī)理上講，CD36介導(dǎo)的神經(jīng)酰胺生物合成增加激活了LIMMs中的IRE1α–XBP1信號(hào)通路，驅(qū)動(dòng)再生細(xì)胞因子IL-6的產(chǎn)生。破壞LIMMs中依賴(lài)CD36的IRE1α激活危及肝臟修復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)確定了一個(gè)充滿(mǎn)脂質(zhì)的MDM亞簇是受損肝臟再生炎癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s42255-026-01480-5